En undersøgelse af Dapansutrile Plus Pembrolizumab hos patienter med PD-1 refraktært avanceret melanom

Inklusionskriterier:

1. Har histologisk eller cytologisk bekræftet melanom.
2. Har uoperabelt trin III eller trin IV melanom, ifølge AJCC 8. udgave stadiekriterier, ikke modtagelig for lokal terapi.
3. Mandlige eller kvindelige deltagere, der er mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke
4. Mandlige deltagere skal acceptere at bruge en pålidelig præventionsmetode (se afsnit 6.4.1) under behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet og skal afstå fra at donere sæd i denne periode.

5. Kvindelige deltagere må ikke være gravide eller amme og opfylde mindst én af følgende betingelser:

   1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP)
   2. En WOCBP skal acceptere at bruge en pålidelig præventionsmetode (se afsnit 6.4.1) under behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
6. Deltagerne skal have modtaget en anti-PD-1/PD-L1 mAb som en del af deres seneste behandlingslinje før tilmelding til undersøgelsen.

7. Deltagerne skal have udviklet sig på eller efter behandling med en anti-PD-1/PD-L1 mAb administreret enten som monoterapi eller i kombination med andre checkpoint-hæmmere eller andre terapier i deres seneste terapilinje. PD 1 behandlingsprogression defineres ved at opfylde alle følgende kriterier:

   1. Har modtaget mindst 8 uger af en anti-PD-1/PD-L1 mAb
   2. Har vist progression efter anti-PD-1/PD-L1 mAb-terapi som defineret af RECIST v.1.1. De første tegn på progressiv sygdom (PD) skal bekræftes ved en anden vurdering mindst 4 uger fra datoen for den første dokumenterede PD, i fravær af hurtig klinisk progression (som defineret i 7.c)
   3. Progressiv sygdom er blevet dokumenteret inden for 6 måneder fra den sidste dosis af anti-PD-1/L1 mAb.

   jeg. Progressiv sygdom skal bestemmes i henhold til iRECIST ii. Denne afgørelse træffes af efterforskeren. Når PD er bekræftet, vil den første dato for PD-dokumentation blive betragtet som datoen for sygdomsprogression.

   d. Patienter, der udvikler sig, mens de modtager eller inden for 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis anti-PD-1/L1 mAb i neoadjuverende eller adjuverende omgivelser, vil blive inkluderet. Inkludering af patienter, som udvikler sig inden for 6 måneder efter at have stoppet neoadjuverende eller adjuverende anti-PD-1/L1 mAb, vil være begrænset til 20 % af den samlede undersøgelsespopulation. Inkludering af patienter, der udvikler sig, mens de stadig får neoadjuverende eller adjuverende anti-PD-1/L1 mAB, vil ikke være begrænset.

8. Deltageren giver skriftligt informeret samtykke til forsøget

9. Målbar sygdom baseret på RECIST v.1.1. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at være målbare, hvis progression er blevet påvist i sådanne læsioner

   1. Flere mållæsioner vil være tilladt og vil blive udvalgt baseret på standard RECIST-kriterier.
   2. Følgende kutane læsioner vil blive betragtet som målbare læsioner: læsioner ≥ 10 mm i længste diameter eller multiple melanomlæsioner, som tilsammen har en længste diameter på ≥ 10 mm, målt med skydelære.

10. Hav tilgængelig arkiveret tumorvævsprøve eller nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion. Formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) vævsblokke foretrækkes frem for objektglas.

    1. Nyligt opnåede biopsier foretrækkes frem for arkiveret væv, men arkiveret prøve kan bruges ved baseline, forudsat at patienten kun har haft anti-PD-1/L1-baseret regime siden opnåelse af prøven.
    2. Biopsier kan tages fra enhver modtagelig læsion, men det er at foretrække at bruge den samme læsion hele vejen igennem.
    3. Biopsi kan kun tages fra tidligere bestrålede læsioner, hvis de har udviklet sig siden strålebehandlingen.
    4. Patienten kan stadig være berettiget til undersøgelse, hvis tumor ikke er modtagelig for sikker biopsi, eller biopsi vurderes af patienten eller den behandlende læge til ikke at være i deres bedste interesse.
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2. ECOG-evaluering skal udføres inden for 7 dage før C1D1.

12. Tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor. Prøver skal være indsamlet inden for 7 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen:

    1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/µL
    2. Blodplader ≥100.000/µL
    3. Hæmoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/La
    4. Kreatinin ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan bruges i stedet for CrCl) ≤1,5 ​​x ULN ELLER ≥45 mL/min for deltager med kreatininniveauer >1,5 x institutionel ULN
    5. Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer > 1,5 x ULN
    6. AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN for deltagere med levermetastaser)
    7. Internationalt normaliseret forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) ≤1,5 ​​x ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
    8. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia. transfusion inden for de sidste 2 uger BEMÆRK: Kreatininclearance (CrCl) skal beregnes pr. institutionel standard
13. Tidligere uønskede hændelser fra anticancerterapi skal forsvinde til ≤ grad 1, med undtagelse af alopeci eller endokrinopatier, som kan være under substitutionsbehandling. Prednisonækvivalent på ≤ 10 mg er tilladt.

Ekskluderingskriterier:

1. Okulært eller slimhinde melanom
2. En WOCBP, der er gravid eller ammer eller har en positiv graviditetstest inden for 72 timer før modtagelse af undersøgelsesbehandling
3. Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger før start af undersøgelsesbehandling
4. Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af undersøgelsesintervention. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS sygdom
5. Har modtaget cytotoksisk kemoterapi for melanom på et hvilket som helst tidspunkt før studieindskrivning
6. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention
7. Har modtaget en yderligere behandlingslinje efter PD-1/PD-L1-behandlingen før starten på denne undersøgelse.
8. Diagnosticering af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet

9. Anamnese med en anden malignitet, medmindre potentielt helbredende behandling er afsluttet uden tegn på malignitet i 2 år

   en. Undtagelse: tidskrav gælder ikke for patienter, der har gennemgået en vellykket definitiv resektion af basalcellekarcinom i huden, pladecellekræft i huden, overfladisk blærekræft, in situ livmoderhalskræft eller andre in situ cancerformer

10. Kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at patienten er klinisk stabil og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesintervention
11. Svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer
12. Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt
13. Anamnese med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom
14. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
15. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion
16. Kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktiv hepatitis C virus (defineret som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infektion. Bemærk: ingen test for hepatitis B og hepatitis C er påkrævet
17. Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
18. Historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage i udtalelse fra den behandlende efterforsker
19. Kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
20. Forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsesdeltagelsen, startende med screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandling
21. Anamnese med allogen væv/fast organtransplantation