Uno studio su Dapansutrile Plus Pembrolizumab in pazienti con melanoma avanzato refrattario a PD-1

Criterio di inclusione:

1. Ha un melanoma confermato istologicamente o citologicamente.
2. - Ha un melanoma di stadio III o stadio IV non resecabile, secondo i criteri di stadiazione dell'ottava edizione dell'AJCC, non suscettibile di terapia locale.
3. Partecipanti di sesso maschile o femminile che abbiano almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato
4. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile (fare riferimento alla Sezione 6.4.1) durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio e devono astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

5. Le partecipanti di sesso femminile non devono essere in gravidanza o in allattamento e soddisfare almeno una delle seguenti condizioni:

   1. Non una donna in età fertile (WOCBP)
   2. Un WOCBP deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile (fare riferimento alla Sezione 6.4.1) durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
6. I partecipanti devono aver ricevuto un mAb anti-PD-1/PD-L1 come parte della loro più recente linea di terapia prima dell'arruolamento nello studio.

7. I partecipanti devono essere progrediti durante o dopo il trattamento con un mAb anti-PD-1/PD-L1 somministrato come monoterapia o in combinazione con altri inibitori del checkpoint o altre terapie nella loro linea di terapia più recente. La progressione del trattamento PD 1 è definita dal rispetto di tutti i seguenti criteri:

   1. Ha ricevuto almeno 8 settimane di un mAb anti-PD-1/PD-L1
   2. Ha dimostrato una progressione dopo la terapia con mAb anti-PD-1/PD-L1 come definito da RECIST v.1.1. L'evidenza iniziale di malattia progressiva (PD) deve essere confermata da una seconda valutazione non meno di 4 settimane dalla data della prima PD documentata, in assenza di rapida progressione clinica (come definito in 7.c)
   3. La progressione della malattia è stata documentata entro 6 mesi dall'ultima dose di mAb anti-PD-1/L1.

   io. La malattia progressiva deve essere determinata secondo iRECIST ii. Questa determinazione è fatta dall'investigatore. Una volta confermata la PD, la data iniziale della documentazione della PD sarà considerata la data della progressione della malattia.

   d. Saranno inclusi i pazienti che progrediscono durante il trattamento o entro 6 mesi dal ricevimento dell'ultima dose di mAb anti-PD-1/L1 nel contesto neoadiuvante o adiuvante. L'inclusione dei pazienti che progrediscono entro 6 mesi dall'interruzione dello studio neoadiuvante o adiuvante anti-PD-1/L1 mAb sarà limitata al 20% della popolazione totale dello studio. L'inclusione di pazienti che progrediscono mentre ricevono ancora mAB anti-PD-1/L1 neoadiuvante o adiuvante non sarà limitata.

8. Il partecipante fornisce il consenso informato scritto per il processo

9. Malattia misurabile basata su RECIST v.1.1. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni

   1. Saranno consentite lesioni a bersaglio multiplo e saranno selezionate in base ai criteri RECIST standard.
   2. Le seguenti lesioni cutanee saranno considerate lesioni misurabili: lesioni ≥ 10 mm nel diametro più lungo o lesioni multiple di melanoma che in aggregato hanno un diametro più lungo di ≥ 10 mm, se misurate con calibro.

10. Avere a disposizione un campione di tessuto tumorale archiviato o una biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini.

    1. Le biopsie appena ottenute sono preferite al tessuto archiviato, ma il campione archiviato può essere utilizzato al basale a condizione che il paziente abbia ricevuto solo un regime basato su anti-PD-1/L1 da quando ha ottenuto il campione.
    2. Le biopsie possono essere prelevate da qualsiasi lesione suscettibile, ma è preferibile utilizzare la stessa lesione in tutto.
    3. La biopsia può essere prelevata da lesioni precedentemente irradiate solo se sono progredite dopo la radioterapia.
    4. Il paziente può ancora essere idoneo per lo studio se il tumore non è suscettibile di biopsia sicura o la biopsia è giudicata dal paziente o dal medico curante non essere nel loro migliore interesse.
11. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0, 1 o 2. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima di C1D1.

12. Adeguata funzione d'organo come definita di seguito. I campioni devono essere stati raccolti entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/µL
    2. Piastrine ≥100.000/µL
    3. Emoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/La
    4. Creatinina OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata (GFR può essere utilizzato al posto di CrCl) ≤1,5 ​​x ULN OPPURE ≥45 ml/min per partecipanti con livelli di creatinina >1,5 x ULN istituzionale
    5. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN OPPURE bilirubina diretta ≤ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN
    6. AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN per i partecipanti con metastasi epatiche)
    7. Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
    8. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti NOTA: i criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza dall'eritropoietina e senza globuli rossi concentrati (pRBC) trasfusione nelle ultime 2 settimane NOTA: la clearance della creatinina (CrCl) deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale
13. Precedenti eventi avversi da terapia antitumorale devono essere risolti a ≤ grado 1, ad eccezione di alopecia o endocrinopatie, che possono essere in terapia sostitutiva. È consentito l'equivalente di prednisone ≤ 10 mg.

Criteri di esclusione:

1. Melanoma oculare o della mucosa
2. Un WOCBP che è in stato di gravidanza o allattamento o ha un test di gravidanza positivo entro 72 ore prima di ricevere il trattamento in studio
3. - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
4. - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale
5. - Ha ricevuto chemioterapia citotossica per il melanoma in qualsiasi momento prima dell'arruolamento nello studio
6. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio
7. - Ha ricevuto un'ulteriore linea di terapia dopo la terapia PD-1/PD-L1 prima di iniziare questo studio.
8. Diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio

9. Storia di un secondo tumore maligno, a meno che il trattamento potenzialmente curativo non sia stato completato senza evidenza di tumore maligno per 2 anni

   un. Eccezione: il requisito di tempo non si applica ai pazienti sottoposti a resezione definitiva riuscita di carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma cervicale in situ o altri tumori in situ

10. Metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare, a condizione che il paziente sia clinicamente stabile e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio
11. Grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti
12. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita
13. Storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso
14. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica
15. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
16. Anamnesi nota di infezione da virus dell'epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o virus dell'epatite C attivo noto (definito come HCV RNA [qualitativo] rilevato). Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C
17. Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
18. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio, o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, allo parere del ricercatore curante
19. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
20. Aspettarsi di concepire o generare figli entro la durata prevista della partecipazione allo studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova
21. Storia di trapianto di tessuto/organo solido allogenico