Een studie van dapansutrile plus pembrolizumab bij patiënten met PD-1 refractair gevorderd melanoom

Inclusiecriteria:

1. Heeft een histologisch of cytologisch bevestigd melanoom.
2. Heeft een inoperabel stadium III- of stadium IV-melanoom, volgens de stadiëringscriteria van de AJCC 8e editie, niet vatbaar voor lokale therapie.
3. Mannelijke of vrouwelijke deelnemers die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming
4. Mannelijke deelnemers moeten akkoord gaan met het gebruik van een betrouwbare anticonceptiemethode (zie paragraaf 6.4.1) tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en mogen tijdens deze periode geen sperma doneren.

5. Vrouwelijke deelnemers mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven en aan ten minste een van de volgende voorwaarden voldoen:

   1. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP)
   2. Een WOCBP moet ermee instemmen een betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken (zie paragraaf 6.4.1) tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
6. Deelnemers moeten een anti-PD-1/PD-L1-mAb hebben gekregen als onderdeel van hun meest recente therapielijn voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.

7. Deelnemers moeten vooruitgang hebben geboekt tijdens of na behandeling met een anti-PD-1/PD-L1-mAb, toegediend als monotherapie of in combinatie met andere checkpoint-remmers of andere therapieën in hun meest recente therapielijn. PD 1-behandelingsprogressie wordt gedefinieerd door aan alle volgende criteria te voldoen:

   1. Heeft minimaal 8 weken een anti-PD-1/PD-L1 mAb gekregen
   2. Heeft progressie aangetoond na anti-PD-1/PD-L1 mAb-therapie zoals gedefinieerd door RECIST v.1.1. Het eerste bewijs van progressieve ziekte (PD) moet worden bevestigd door een tweede beoordeling, niet minder dan 4 weken na de datum van de eerste gedocumenteerde PD, bij afwezigheid van snelle klinische progressie (zoals gedefinieerd in 7.c).
   3. Progressieve ziekte is gedocumenteerd binnen 6 maanden na de laatste dosis anti-PD-1/L1 mAb.

   i. Progressieve ziekte moet worden bepaald volgens iRECIST ii. Deze vaststelling wordt gedaan door de onderzoeker. Zodra PD is bevestigd, wordt de begindatum van de PD-documentatie beschouwd als de datum van ziekteprogressie.

   d. Patiënten die progressie vertonen tijdens of binnen 6 maanden na ontvangst van de laatste dosis anti-PD-1/L1 mAb in de neoadjuvante of adjuvante setting zullen worden opgenomen. De opname van patiënten die binnen 6 maanden na het stoppen van neoadjuvante of adjuvante anti-PD-1/L1 mAb progressie vertonen, wordt beperkt tot 20% van de totale onderzoekspopulatie. De opname van patiënten die progressie maken terwijl ze nog steeds neoadjuvant of adjuvant anti-PD-1/L1 mAB krijgen, is niet beperkt.

8. De deelnemer geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek

9. Meetbare ziekte op basis van RECIST v.1.1. Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond

   1. Meerdere doellaesies zijn toegestaan ​​en worden geselecteerd op basis van standaard RECIST-criteria.
   2. De volgende huidlaesies worden als meetbare laesies beschouwd: laesies met een langste diameter van ≥ 10 mm of multipele melanoomlaesies die samen een langste diameter van ≥ 10 mm hebben, gemeten met een schuifmaat.

10. Beschikken over een gearchiveerd tumorweefselmonster of een nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie van een tumorlaesie. Formaline-gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) weefselblokken hebben de voorkeur boven objectglaasjes.

    1. Nieuw verkregen biopsieën hebben de voorkeur boven gearchiveerd weefsel, maar een gearchiveerd monster kan bij aanvang worden gebruikt, op voorwaarde dat de patiënt sinds het verkrijgen van het monster alleen een op anti-PD-1/L1 gebaseerd regime heeft gehad.
    2. Er kunnen biopsieën worden genomen van elke behandelbare laesie, maar het verdient de voorkeur om overal dezelfde laesie te gebruiken.
    3. Biopsie kan alleen worden genomen van eerder bestraalde laesies als deze zijn gevorderd sinds bestralingstherapie.
    4. De patiënt kan nog steeds in aanmerking komen voor onderzoek als de tumor niet vatbaar is voor veilige biopsie of als biopsie door de patiënt of behandelend arts wordt beoordeeld als niet in hun belang.
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0, 1 of 2. Evaluatie van ECOG moet binnen 7 dagen voorafgaand aan C1D1 worden uitgevoerd.

12. Adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd. Specimens moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling zijn afgenomen:

    1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/µL
    2. Bloedplaatjes ≥100.000/µL
    3. Hemoglobine ≥9,0 g/dl of ≥5,6 mmol/la
    4. Creatinine OF gemeten of berekende creatinineklaring (GFR kan worden gebruikt in plaats van CrCl) ≤1,5 ​​x ULN OF ≥45 ml/min voor deelnemer met creatininewaarden >1,5 x institutionele ULN
    5. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN OF direct bilirubine ≤ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden > 1,5 x ULN
    6. ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN voor deelnemers met levermetastasen)
    7. Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​x ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
    8. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN tenzij de deelnemer anticoagulantia krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutische bereik van het bedoelde gebruik van anticoagulantia valt. transfusie in de afgelopen 2 weken OPMERKING: Creatinineklaring (CrCl) moet worden berekend volgens de instellingsstandaard
13. Eerdere bijwerkingen van antikankertherapie moeten worden opgelost tot ≤ graad 1, met uitzondering van alopecia of endocrinopathieën, die vervangende therapie kunnen zijn. Prednison-equivalent van ≤ 10 mg is toegestaan.

Uitsluitingscriteria:

1. Oculair of mucosaal melanoom
2. Een WOCBP die zwanger is of borstvoeding geeft of een positieve zwangerschapstest heeft binnen 72 uur voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling
3. Eerdere systemische antikankertherapie heeft gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
4. Eerder radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksinterventie. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte
5. Cytotoxische chemotherapie voor melanoom heeft gekregen op enig moment voorafgaand aan de studie-inschrijving
6. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studie-interventie
7. Heeft een aanvullende therapielijn gekregen na de PD-1/PD-L1-therapie voorafgaand aan het starten van deze studie.
8. Diagnose van immunodeficiëntie of chronische systemische steroïdetherapie (bij een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel

9. Voorgeschiedenis van een tweede maligniteit, tenzij de potentieel curatieve behandeling gedurende 2 jaar is voltooid zonder bewijs van maligniteit

   a. Uitzondering: tijdseis geldt niet voor patiënten die een succesvolle definitieve resectie hebben ondergaan van basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, in situ baarmoederhalskanker of andere in situ kankers

10. Bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen, op voorwaarde dat de patiënt klinisch stabiel is en geen behandeling met steroïden nodig heeft gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studie-interventie
11. Ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor pembrolizumab en/of een van de hulpstoffen
12. Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan
13. Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/ interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of die momenteel pneumonitis/ interstitiële longziekte heeft
14. Actieve infectie die systemische therapie vereist
15. Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
16. Bekende geschiedenis van infectie met hepatitis B (gedefinieerd als Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekend actief hepatitis C-virus (gedefinieerd als HCV RNA [kwalitatief] gedetecteerd). Let op: testen op Hepatitis B en Hepatitis C is niet nodig
17. Heeft een bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis)
18. Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het beste belang van de proefpersoon is om deel te nemen aan het onderzoek. mening van de behandelend onderzoeker
19. Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
20. Verwachten kinderen te verwekken of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van deelname aan het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling
21. Geschiedenis van allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie