Um estudo de dapansutrila mais pembrolizumabe em pacientes com melanoma avançado refratário a PD-1

Critério de inclusão:

1. Tem melanoma confirmado histológica ou citologicamente.
2. Tem melanoma irressecável em Estágio III ou Estágio IV, de acordo com os Critérios de Estadiamento da 8ª Edição da AJCC, não passível de terapia local.
3. Participantes do sexo masculino ou feminino com pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado
4. Os participantes do sexo masculino devem concordar em usar um método confiável de contracepção (consulte a Seção 6.4.1) durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do medicamento do estudo e devem abster-se de doar esperma durante esse período.

5. As participantes do sexo feminino não devem estar grávidas ou amamentando e atender a pelo menos uma das seguintes condições:

   1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP)
   2. Um WOCBP deve concordar em usar um método confiável de contracepção (consulte a Seção 6.4.1) durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
6. Os participantes devem ter recebido um mAb anti-PD-1/PD-L1 como parte de sua linha de terapia mais recente antes da inscrição no estudo.

7. Os participantes devem ter progredido durante ou após o tratamento com um mAb anti-PD-1/PD-L1 administrado como monoterapia ou em combinação com outros inibidores de checkpoint ou outras terapias em sua linha de terapia mais recente. A progressão do tratamento da DP 1 é definida pelo cumprimento de todos os seguintes critérios:

   1. Recebeu pelo menos 8 semanas de um mAb anti-PD-1/PD-L1
   2. Demonstrou progressão após terapia mAb anti-PD-1/PD-L1, conforme definido por RECIST v.1.1. A evidência inicial de doença progressiva (DP) deve ser confirmada por uma segunda avaliação não inferior a 4 semanas a partir da data da primeira DP documentada, na ausência de progressão clínica rápida (conforme definido em 7.c)
   3. A doença progressiva foi documentada dentro de 6 meses a partir da última dose de mAb anti-PD-1/L1.

   eu. A doença progressiva deve ser determinada de acordo com iRECIST ii. Esta determinação é feita pelo investigador. Uma vez confirmada a DP, a data inicial da documentação da DP será considerada a data de progressão da doença.

   d. Os pacientes que progredirem durante o recebimento ou dentro de 6 meses após o recebimento da última dose de mAb anti-PD-1/L1 no cenário neoadjuvante ou adjuvante serão incluídos. A inclusão de pacientes que progridem dentro de 6 meses após a interrupção do mAb anti-PD-1/L1 neoadjuvante ou adjuvante será limitada a 20% da população total do estudo. A inclusão de pacientes que progridem enquanto ainda recebem mAB anti-PD-1/L1 neoadjuvante ou adjuvante não será limitada.

8. O participante fornece consentimento informado por escrito para o estudo

9. Doença mensurável baseada em RECIST v.1.1. As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada em tais lesões

   1. Múltiplas lesões-alvo serão permitidas e serão selecionadas com base nos critérios padrão do RECIST.
   2. Serão consideradas lesões cutâneas mensuráveis ​​as seguintes lesões cutâneas: lesões ≥ 10 mm no maior diâmetro ou lesões múltiplas de melanoma que, em conjunto, tenham maior diâmetro ≥ 10 mm, quando medidas com paquímetro.

10. Tenha disponível uma amostra de tecido tumoral de arquivo ou biópsia excisional ou central recém-obtida de uma lesão tumoral. Os blocos de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) são preferidos às lâminas.

    1. As biópsias recém-obtidas são preferidas ao tecido arquivado, mas a amostra arquivada pode ser usada na linha de base, desde que o paciente tenha apenas um regime baseado em anti-PD-1/L1 desde a obtenção da amostra.
    2. Biópsias podem ser feitas de qualquer lesão passível, mas é preferível usar a mesma lesão por toda parte.
    3. A biópsia pode ser feita de lesões previamente irradiadas somente se elas tiverem progredido desde a radioterapia.
    4. O paciente ainda pode ser elegível para o estudo se o tumor não for passível de biópsia segura ou se a biópsia for julgada pelo paciente ou pelo médico assistente como não sendo de seu interesse.
11. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes do C1D1.

12. Função adequada do órgão conforme definido abaixo. As amostras devem ter sido coletadas até 7 dias antes do início do tratamento do estudo:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/µL
    2. Plaquetas ≥100.000/µL
    3. Hemoglobina ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/La
    4. Creatinina OU depuração de creatinina medida ou calculada (GFR pode ser usado no lugar de CrCl) ≤1,5 ​​x LSN OU ≥45 mL/min para participantes com níveis de creatinina >1,5 x LSN institucional
    5. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN
    6. AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 x LSN (≤5 x LSN para participantes com metástases hepáticas)
    7. Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
    8. Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes NOTA: Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoetina e sem concentrado de hemácias (pRBC) transfusão nas últimas 2 semanas NOTA: A depuração da creatinina (CrCl) deve ser calculada de acordo com o padrão institucional
13. Eventos adversos anteriores da terapia anticancerígena devem ser resolvidos para ≤ grau 1, com exceção de alopecia ou endocrinopatias, que podem estar em terapia de reposição. O equivalente a prednisona ≤ 10 mg é permitido.

Critério de exclusão:

1. Melanoma ocular ou mucoso
2. Uma WOCBP que esteja grávida ou amamentando ou tenha um teste de gravidez positivo dentro de 72 horas antes de receber o tratamento do estudo
3. Recebeu terapia anti-câncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação dentro de 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo
4. Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início da intervenção do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC
5. Recebeu quimioterapia citotóxica para melanoma em qualquer momento antes da inscrição no estudo
6. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental nas 4 semanas anteriores à primeira dose da intervenção do estudo
7. Recebeu uma linha adicional de terapia após a terapia PD-1/PD-L1 antes de iniciar este estudo.
8. Diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo

9. História de uma segunda malignidade, a menos que o tratamento potencialmente curativo tenha sido concluído sem evidência de malignidade por 2 anos

   uma. Exceção: o requisito de tempo não se aplica a pacientes submetidos à ressecção definitiva bem-sucedida de carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer superficial da bexiga, câncer cervical in situ ou outros cânceres in situ

10. Metástases SNC ativas conhecidas e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que o paciente esteja clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo
11. Hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes
12. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida
13. História de pneumonite (não infecciosa)/doença pulmonar intersticial que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual
14. Infecção ativa que requer terapia sistêmica
15. História conhecida de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)
16. História conhecida de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida do vírus da hepatite C (definida como HCV RNA [qualitativo] detectado). Nota: nenhum teste para Hepatite B e Hepatite C é necessário
17. Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis)
18. Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, no opinião do investigador responsável pelo tratamento
19. Transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
20. Expectativa de conceber ou ter filhos dentro da duração projetada da participação no estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental
21. Histórico de transplante alogênico de tecido/órgão sólido