Tutkimus Dapansutrile Plus pembrolitsumabista potilailla, joilla on PD-1:n tulenkestävä, edennyt melanooma

Sisällyttämiskriteerit:

1. Hänellä on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu melanooma.
2. Hänellä on ei-leikkausvaiheen III tai vaiheen IV melanooma, AJCC 8th Edition -vaiheen kriteerien mukaisesti, ei sovi paikalliseen hoitoon.
3. Mies- tai naispuoliset osallistujat, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä
4. Miesosallistujien on suostuttava käyttämään luotettavaa ehkäisymenetelmää (katso kohta 6.4.1) hoitojakson aikana ja vähintään 120 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, ja heidän tulee pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana.

5. Naisosallistujat eivät saa olla raskaana tai imettää ja täyttää vähintään yksi seuraavista ehdoista:

   1. Ei hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP)
   2. WOCBP:n on suostuttava käyttämään luotettavaa ehkäisymenetelmää (katso kohta 6.4.1) hoitojakson aikana ja vähintään 120 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
6. Osallistujien on täytynyt saada anti-PD-1/PD-L1-mAb osana viimeisintä hoitosarjaansa ennen tutkimukseen ilmoittautumista.

7. Osallistujien on täytynyt olla edistynyt anti-PD-1/PD-L1-mAb-hoidon aikana tai sen jälkeen, kun niitä annettiin joko monoterapiana tai yhdistelmänä muiden tarkistuspisteestäjien tai muiden hoitojen kanssa viimeisimmässä hoitosarjassa. PD 1 -hoidon eteneminen määritellään täyttämällä kaikki seuraavat kriteerit:

   1. On saanut vähintään 8 viikkoa anti-PD-1/PD-L1-mAb:tä
   2. On osoittanut etenemistä anti-PD-1/PD-L1-mAb-hoidon jälkeen RECIST v.1.1:n määrittelemällä tavalla. Ensimmäiset todisteet etenevästä taudista (PD) on vahvistettava toisella arvioinnilla vähintään 4 viikon kuluttua ensimmäisen dokumentoidun PD:n päivämäärästä, jos kliininen eteneminen ei ole nopeaa (määritelty kohdassa 7.c).
   3. Progressiivinen sairaus on dokumentoitu 6 kuukauden sisällä viimeisestä anti-PD-1/L1-mAb-annoksesta.

   i. Progressiivinen sairaus on määritettävä iRECIST ii:n mukaan. Tämän päätöksen tekee tutkija. Kun PD on vahvistettu, PD-dokumentaation alkuperäinen päivämäärä katsotaan taudin etenemispäivämääräksi.

   d. Potilaat, jotka edistyvät saaessaan anti-PD-1/L1 mAb:n viimeistä annosta tai 6 kuukauden kuluessa siitä, kun ne ovat saaneet neoadjuvantti- tai adjuvanttiannosta, otetaan mukaan. Potilaiden, joiden eteneminen etenee 6 kuukauden sisällä neoadjuvantin tai adjuvantti-anti-PD-1/L1-mAb:n lopettamisesta, mukaan ottaminen rajoitetaan 20 prosenttiin tutkimuspopulaatiosta. Sellaisten potilaiden mukaan ottamista, jotka etenevät, kun ne edelleen saavat neoadjuvanttia tai adjuvanttia anti-PD-1/L1-mAB:tä, ei rajoiteta.

8. Osallistuja antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen kokeeseen

9. Mitattavissa oleva sairaus perustuu RECIST v.1.1:een. Leesioita, jotka sijaitsevat aiemmin säteilytetyllä alueella, pidetään mitattavissa, jos tällaisissa leesioissa on havaittu etenemistä

   1. Useat kohdeleesiot sallitaan, ja ne valitaan standardien RECIST-kriteerien perusteella.
   2. Seuraavia ihovaurioita pidetään mitattavissa olevina vaurioina: leesiot, joiden halkaisija on ≥ 10 mm, tai multippeli melanoomaleesiot, joiden pisin halkaisija on ≥ 10 mm mitattuna paksuusmittauksella.

10. Käytettävissä on arkistokasvainkudosnäyte tai äskettäin saatu kasvainleesion ydin- tai leikkausbiopsia. Formaliinikiinnitetyt, parafiiniin upotetut (FFPE) kudoslohkot ovat parempia kuin objektilasit.

    1. Äskettäin hankitut biopsiat ovat parempia kuin arkistoituja kudoksia, mutta arkistoitua näytettä voidaan käyttää lähtötilanteessa edellyttäen, että potilaalla on ollut vain anti-PD-1/L1-pohjainen hoito näytteenoton jälkeen.
    2. Biopsiat voidaan ottaa mistä tahansa korjattavasta leesiosta, mutta on parempi käyttää samaa vauriota koko ajan.
    3. Biopsia voidaan ottaa aiemmin säteilytetyistä leesioista vain, jos ne ovat edenneet sädehoidon jälkeen.
    4. Potilas voi silti olla kelvollinen tutkimukseen, jos kasvain ei ole turvallista biopsiaa varten tai jos potilas tai hoitava lääkäri arvioi biopsian olevan potilaan etujen vastaista.
11. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila on 0, 1 tai 2. ECOG-arviointi on suoritettava 7 päivän sisällä ennen C1D1:tä.

12. Riittävä elimen toiminta, kuten alla on määritelty. Näytteet on oltava kerätty 7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista:

    1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/µL
    2. Verihiutaleet ≥100 000/µL
    3. Hemoglobiini ≥9,0 g/dl tai ≥5,6 mmol/La
    4. Kreatiniini TAI mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (GFR:ää voidaan käyttää CrCl:n sijaan) ≤1,5 ​​x ULN TAI ≥45 ml/min osallistujalle, jonka kreatiniinitasot > 1,5 x laitoksen ULN
    5. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN TAI suora bilirubiini ≤ ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN
    6. AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN osallistujille, joilla on maksametastaaseja)
    7. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 x ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aPTT on terapeuttisella alueella antikoagulanttien käyttötarkoituksen mukaisesti
    8. Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aPTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella HUOMAA: Kriteerit on täytettävä ilman erytropoietiiniriippuvuutta ja ilman punasoluja (pRBC) verensiirto viimeisen 2 viikon aikana HUOMAUTUS: Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) on laskettava laitoksen standardien mukaan
13. Aiemmat syöpähoidosta johtuvat haittatapahtumat on korjattava ≤ asteeseen 1, lukuun ottamatta hiustenlähtöä tai endokrinopatioita, jotka saattavat olla korvaushoidossa. Prednisonia ekvivalentti ≤ 10 mg on sallittu.

Poissulkemiskriteerit:

1. Silmän tai limakalvon melanooma
2. WOCBP, joka on raskaana tai imettää tai jonka raskaustesti on positiivinen 72 tunnin sisällä ennen tutkimushoidon saamista
3. Hän on saanut aikaisempaa systeemistä syövänvastaista hoitoa, mukaan lukien tutkimusaineet, 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
4. On saanut aikaisempaa sädehoitoa 2 viikon sisällä tutkimustoimenpiteen alkamisesta. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. 1 viikon huuhtelu on sallittu palliatiivisessa säteilyssä (≤ 2 viikkoa sädehoitoa) muuhun kuin keskushermostosairauteen
5. On saanut sytotoksista kemoterapiaa melanoomaan milloin tahansa ennen tutkimukseen ilmoittautumista
6. Osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai on käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimusannosta
7. Hän on saanut lisähoitolinjan PD-1/PD-L1-hoidon jälkeen ennen tämän tutkimuksen aloittamista.
8. Immuunivajausdiagnoosi tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta

9. Aiemmin toinen pahanlaatuinen kasvain, ellei mahdollisesti parantavaa hoitoa ole saatu päätökseen ilman merkkejä pahanlaatuisuudesta 2 vuoteen

   a. Poikkeus: aikavaatimus ei koske potilaita, joille on tehty ihon tyvisolusyövän, ihon okasolusyövän, pinnallisen virtsarakon syövän, in situ kohdunkaulan syövän tai muiden in situ -syöpien lopullinen resektio

10. Tunnetut aktiiviset keskushermoston etäpesäkkeet ja/tai karsinomatoottinen aivokalvontulehdus. Osallistujat, joilla on aiemmin hoidettuja aivometastaaseja, voivat osallistua, jos potilas on kliinisesti vakaa eikä vaadi steroidihoitoa vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimusannosta
11. Vaikea yliherkkyys (≥ aste 3) pembrolitsumabille ja/tai jollekin sen apuaineelle
12. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona ja se on sallittu
13. Aiempi (ei-tarttuva) keuhkosairaus / interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaati steroideja tai jolla on tällä hetkellä keuhkotulehdus / interstitiaalinen keuhkosairaus
14. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa
15. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio
16. Tunnettu hepatiitti B (määritelty hepatiitti B -pinta-antigeenin [HBsAg] reaktiiviseksi) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C -virus (määritelty HCV RNA:ksi [laadullinen] on havaittu) infektio. Huomautus: B- ja C-hepatiittitestiä ei vaadita
17. Hänellä on tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis)
18. Aiemmat tai nykyiset todisteet mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä tutkittavan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua tutkimukseen. hoitavan tutkijan mielipide
19. Tunnetut psykiatriset tai päihdehäiriöt, jotka häiritsevät yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti
20. Odottaa tulevansa raskaaksi tai synnyttävänsä lapsia tutkimukseen osallistumisen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen
21. Historia allogeenisen kudoksen/kiinteän elimen siirto