Badanie dapansutrile plus pembrolizumab u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem opornym na leczenie PD-1

Kryteria przyjęcia:

1. Ma histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego czerniaka.
2. Ma nieoperacyjnego czerniaka w stadium III lub IV, zgodnie z kryteriami stopnia zaawansowania AJCC 8th Edition, niekwalifikujący się do terapii miejscowej.
3. Uczestnicy płci męskiej lub żeńskiej, którzy w dniu podpisania świadomej zgody mają ukończone 18 lat
4. Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie niezawodnej metody antykoncepcji (patrz sekcja 6.4.1) w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.

5. Uczestniczki nie mogą być w ciąży ani karmić piersią oraz spełniać co najmniej jeden z poniższych warunków:

   1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP)
   2. WOCBP musi wyrazić zgodę na stosowanie niezawodnej metody antykoncepcji (patrz część 6.4.1) w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
6. Uczestnicy musieli otrzymać mAb anty-PD-1/PD-L1 w ramach ostatniej linii terapii przed włączeniem do badania.

7. Uczestnicy musieli wykazać progresję w trakcie lub po leczeniu mAb anty-PD-1/PD-L1 podawanym w monoterapii lub w połączeniu z innymi inhibitorami punktów kontrolnych lub innymi terapiami w ich ostatniej linii terapii. Progresję leczenia PD 1 definiuje się poprzez spełnienie wszystkich następujących kryteriów:

   1. Otrzymywał co najmniej 8 tygodni mAb anty-PD-1/PD-L1
   2. Wykazał progresję po terapii mAb anty-PD-1/PD-L1 zgodnie z RECIST v.1.1. Wstępne objawy choroby postępującej (PD) należy potwierdzić w drugiej ocenie nie później niż 4 tygodnie od daty pierwszej udokumentowanej PD, przy braku szybkiego postępu klinicznego (zgodnie z definicją w 7.c)
   3. Udokumentowano postęp choroby w ciągu 6 miesięcy od ostatniej dawki mAb anty-PD-1/L1.

   ja. Postęp choroby należy określić zgodnie z iRECIST ii. Decyzję tę podejmuje badacz. Po potwierdzeniu PD początkowa data dokumentacji PD będzie uważana za datę progresji choroby.

   d. Pacjenci, u których wystąpi progresja w trakcie przyjmowania lub w ciągu 6 miesięcy od otrzymania ostatniej dawki mAb anty-PD-1/L1 w ramach leczenia neoadiuwantowego lub adiuwantowego, zostaną uwzględnieni. Włączenie pacjentów, u których nastąpiła progresja w ciągu 6 miesięcy od zaprzestania stosowania neoadiuwantowego lub adiuwantowego mAb anty-PD-1/L1, zostanie ograniczone do 20% całej badanej populacji. Włączenie pacjentów, u których nastąpiła progresja w trakcie przyjmowania neoadiuwantowego lub adiuwantowego mAB anty-PD-1/L1, nie zostanie ograniczone.

8. Uczestnik wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu

9. Mierzalna choroba na podstawie RECIST v.1.1. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeśli wykazano progresję takich zmian

   1. Dozwolone będą liczne zmiany docelowe, które zostaną wybrane na podstawie standardowych kryteriów RECIST.
   2. Następujące zmiany skórne zostaną uznane za zmiany mierzalne: zmiany o najdłuższej średnicy ≥ 10 mm lub zmiany czerniaka mnogiego, które łącznie mają najdłuższą średnicę ≥ 10 mm, mierzoną suwmiarką.

10. Mieć dostępną archiwalną próbkę tkanki guza lub nowo uzyskaną biopsję rdzeniową lub wycinającą zmiany nowotworowej. Preferowane są bloczki tkankowe utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE).

    1. Nowo pobrane biopsje są preferowane w stosunku do tkanki zarchiwizowanej, ale zarchiwizowaną próbkę można wykorzystać na początku badania, pod warunkiem, że od momentu uzyskania próbki pacjent stosował tylko schemat oparty na przeciwciałach anty-PD-1/L1.
    2. Biopsje mogą być pobierane z każdej podatnej zmiany, ale lepiej jest używać tej samej zmiany przez cały czas.
    3. Biopsję można pobrać z wcześniej napromieniowanych zmian tylko wtedy, gdy po radioterapii nastąpiła ich progresja.
    4. Pacjent może nadal kwalifikować się do badania, jeśli guz nie nadaje się do bezpiecznej biopsji lub biopsja zostanie uznana przez pacjenta lub lekarza prowadzącego za nie w ich najlepszym interesie.
11. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2. Ocenę ECOG należy przeprowadzić w ciągu 7 dni przed C1D1.

12. Odpowiednia funkcja narządów, jak zdefiniowano poniżej. Próbki muszą zostać pobrane w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania:

    1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/µl
    2. Płytki krwi ≥100 000/µL
    3. Hemoglobina ≥9,0 g/dl lub ≥5,6 mmol/la
    4. Kreatynina LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (GFR można zastosować zamiast CrCl) ≤1,5 ​​x ULN LUB ≥45 ml/min dla uczestnika ze stężeniem kreatyniny >1,5 x ULN w placówce
    5. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x ULN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ULN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej > 1,5 x ULN
    6. AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤2,5 x GGN (≤5 x GGN dla uczestników z przerzutami do wątroby)
    7. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​x ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
    8. Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​x GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów UWAGA: Kryteria muszą być spełnione bez uzależnienia od erytropoetyny i bez koncentratu krwinek czerwonych (pRBC) transfuzji w ciągu ostatnich 2 tygodni UWAGA: Klirens kreatyniny (CrCl) należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji
13. Wcześniejsze zdarzenia niepożądane związane z terapią przeciwnowotworową muszą zostać cofnięte do stopnia ≤ 1, z wyjątkiem łysienia lub endokrynopatii, które mogą być objęte terapią zastępczą. Dozwolony jest ekwiwalent prednizonu ≤ 10 mg.

Kryteria wyłączenia:

1. Czerniak oka lub błony śluzowej
2. WOCBP, która jest w ciąży lub karmi piersią lub ma pozytywny wynik testu ciążowego w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem badanego leku
3. Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
4. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy
5. Otrzymał chemioterapię cytotoksyczną z powodu czerniaka w jakimkolwiek momencie przed włączeniem do badania
6. Obecnie uczestniczy lub brała udział w badaniu badanego czynnika lub używała eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji
7. Otrzymał dodatkową linię terapii po terapii PD-1/PD-L1 przed rozpoczęciem tego badania.
8. Rozpoznanie niedoboru odporności lub przewlekła ogólnoustrojowa terapia steroidowa (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakakolwiek inna forma leczenia immunosupresyjnego w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

9. Historia drugiego nowotworu złośliwego, chyba że zakończono leczenie potencjalnie wyleczalne i nie stwierdzono cech złośliwości przez 2 lata

   a. Wyjątek: czas nie dotyczy pacjentów, którzy przeszli skuteczną i ostateczną resekcję raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka szyjki macicy in situ lub innych nowotworów in situ

10. Znane aktywne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć, pod warunkiem, że stan pacjenta jest stabilny klinicznie i nie wymaga leczenia sterydami przez co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką interwencji w ramach badania
11. Ciężka nadwrażliwość (≥stopnia 3.) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą
12. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona
13. Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc / śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub ma obecne zapalenie płuc / śródmiąższową chorobę płuc
14. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
15. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
16. Znana historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowana jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub znana aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowana jako wykrycie RNA HCV [jakościowo]). Uwaga: nie są wymagane testy na zapalenie wątroby typu B i wirusowe zapalenie wątroby typu C
17. Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
18. Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, zakłócić udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie uczestnika opinia prowadzącego badanie
19. Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
20. Spodziewanie się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym okresie udziału w badaniu, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 120 dni po ostatniej dawce leczenia próbnego
21. Historia allogenicznego przeszczepu tkanki/narządu miąższowego