Eine Studie zu Dapansutril plus Pembrolizumab bei Patienten mit PD-1-refraktärem fortgeschrittenem Melanom

Einschlusskriterien:

1. Hat ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Melanom.
2. Hat ein nicht resezierbares Melanom im Stadium III oder Stadium IV gemäß den Staging-Kriterien der 8. Ausgabe des AJCC, das für eine lokale Therapie nicht geeignet ist.
3. Männliche oder weibliche Teilnehmer, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind
4. Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine zuverlässige Verhütungsmethode (siehe Abschnitt 6.4.1) anzuwenden, und dürfen während dieses Zeitraums keine Spermien spenden.

5. Weibliche Teilnehmer dürfen nicht schwanger sein oder stillen und mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllen:

   1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP)
   2. Ein WOCBP muss zustimmen, während der Behandlungsdauer und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine zuverlässige Verhütungsmethode (siehe Abschnitt 6.4.1) anzuwenden.
6. Die Teilnehmer müssen vor der Aufnahme in die Studie einen Anti-PD-1/PD-L1-mAb als Teil ihrer letzten Therapielinie erhalten haben.

7. Die Teilnehmer müssen während oder nach der Behandlung mit einem Anti-PD-1/PD-L1-mAb, der entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Checkpoint-Inhibitoren oder anderen Therapien in ihrer letzten Therapielinie verabreicht wurde, Fortschritte gemacht haben. Die Progression der PD 1-Behandlung wird durch die Erfüllung aller folgenden Kriterien definiert:

   1. Hat mindestens 8 Wochen lang einen Anti-PD-1/PD-L1-mAb erhalten
   2. Hat eine Progression nach einer Anti-PD-1/PD-L1-mAb-Therapie gemäß Definition von RECIST v.1.1 gezeigt. Der erste Hinweis auf eine fortschreitende Erkrankung (PD) muss durch eine zweite Bewertung nicht weniger als 4 Wochen nach dem Datum der ersten dokumentierten PD bestätigt werden, sofern keine schnelle klinische Progression (wie in 7.c definiert) vorliegt.
   3. Eine fortschreitende Erkrankung wurde innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis des Anti-PD-1/L1-mAb dokumentiert.

   ich. Das Fortschreiten der Erkrankung muss gemäß iRECIST ii bestimmt werden. Diese Feststellung trifft der Ermittler. Sobald die PD bestätigt ist, gilt das Datum der Erstdokumentation der PD als Datum der Krankheitsprogression.

   d. Patienten, die während oder innerhalb von 6 Monaten nach Erhalt der letzten Dosis von Anti-PD-1/L1-mAb im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting Fortschritte machen, werden eingeschlossen. Die Aufnahme von Patienten, die innerhalb von 6 Monaten nach Absetzen der neoadjuvanten oder adjuvanten Anti-PD-1/L1-mAb eine Progression zeigen, wird auf 20 % der gesamten Studienpopulation begrenzt. Die Aufnahme von Patienten, die Fortschritte machen, während sie noch neoadjuvante oder adjuvante Anti-PD-1/L1-mAb erhalten, wird nicht begrenzt.

8. Der Teilnehmer erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie

9. Messbare Krankheit basierend auf RECIST v.1.1. Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde

   1. Mehrere Zielläsionen sind zulässig und werden basierend auf Standard-RECIST-Kriterien ausgewählt.
   2. Die folgenden Hautläsionen gelten als messbare Läsionen: Läsionen mit einem längsten Durchmesser von ≥ 10 mm oder multiple Melanomläsionen, die insgesamt einen längsten Durchmesser von ≥ 10 mm haben, wenn sie mit einem Messschieber gemessen werden.

10. Halten Sie eine archivierte Tumorgewebeprobe oder eine neu erhaltene Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion bereit. Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke werden Objektträgern vorgezogen.

    1. Neu gewonnene Biopsien werden archiviertem Gewebe vorgezogen, aber archivierte Proben können zu Studienbeginn verwendet werden, vorausgesetzt, der Patient hat seit der Entnahme der Probe nur eine Anti-PD-1/L1-basierte Therapie erhalten.
    2. Biopsien können von jeder zugänglichen Läsion entnommen werden, aber es ist vorzuziehen, durchgehend dieselbe Läsion zu verwenden.
    3. Von zuvor bestrahlten Läsionen darf nur eine Biopsie entnommen werden, wenn sie seit der Strahlentherapie fortgeschritten sind.
    4. Der Patient kann immer noch für eine Studie in Frage kommen, wenn der Tumor nicht für eine sichere Biopsie geeignet ist oder die Biopsie vom Patienten oder behandelnden Arzt als nicht in seinem besten Interesse beurteilt wird.
11. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2. Die Bewertung der ECOG muss innerhalb von 7 Tagen vor C1D1 durchgeführt werden.

12. Angemessene Organfunktion wie unten definiert. Die Proben müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen worden sein:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/µL
    2. Blutplättchen ≥100.000/µl
    3. Hämoglobin ≥9,0 g/dl oder ≥5,6 mmol/La
    4. Kreatinin ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann anstelle von CrCl verwendet werden) ≤ 1,5 x ULN ODER ≥ 45 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutioneller ULN
    5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN
    6. AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen)
    7. International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
    8. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt. Transfusion innerhalb der letzten 2 Wochen HINWEIS: Die Kreatinin-Clearance (CrCl) sollte nach institutionellem Standard berechnet werden
13. Frühere unerwünschte Ereignisse aus der Krebstherapie müssen auf ≤ Grad 1 abgeklungen sein, mit Ausnahme von Alopezie oder Endokrinopathien, die unter Ersatztherapie stehen können. Prednison-Äquivalent von ≤ 10 mg ist erlaubt.

Ausschlusskriterien:

1. Augen- oder Schleimhautmelanom
2. Ein WOCBP, der schwanger ist oder stillt oder innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der Studienbehandlung einen positiven Schwangerschaftstest hat
3. Hat innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen
4. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienintervention eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen zulässig
5. Hat zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Studieneinschreibung eine zytotoxische Chemotherapie gegen Melanom erhalten
6. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention verwendet
7. Hat nach der PD-1/PD-L1-Therapie vor Beginn dieser Studie eine zusätzliche Therapielinie erhalten.
8. Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments

9. Vorgeschichte einer zweiten Malignität, es sei denn, eine potenziell kurative Behandlung wurde ohne Anzeichen einer Malignität für 2 Jahre abgeschlossen

   a. Ausnahme: Die Zeitvorgabe gilt nicht für Patienten, bei denen ein Basalzellkarzinom der Haut, ein Plattenepithelkarzinom der Haut, ein oberflächlicher Blasenkrebs, ein In-situ-Zervixkarzinom oder andere In-situ-Krebserkrankungen erfolgreich definitiv entfernt wurden

10. Bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern der Patient klinisch stabil ist und mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention keine Steroidbehandlung benötigt
11. Schwere Überempfindlichkeit (≥Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile
12. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig
13. Anamnese einer (nicht infektiösen) Pneumonitis/ interstitiellen Lungenerkrankung, die Steroide erforderte oder eine aktuelle Pneumonitis/ interstitielle Lungenerkrankung hat
14. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
15. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV).
16. Bekannte Hepatitis-B-Infektion in der Vorgeschichte (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekannte aktive Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen). Hinweis: Es ist kein Test auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich
17. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)
18. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten Meinung des behandelnden Untersuchers
19. Bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
20. Erwartung, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studienteilnahme Kinder zu empfangen oder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
21. Geschichte der allogenen Gewebe-/festen Organtransplantation