Un estudio de dapansutrile más pembrolizumab en pacientes con melanoma avanzado refractario PD-1

Criterios de inclusión:

1. Tiene melanoma confirmado histológica o citológicamente.
2. Tiene melanoma irresecable en estadio III o estadio IV, según los criterios de estadificación de la octava edición del AJCC, no susceptible de tratamiento local.
3. Participantes masculinos o femeninos que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado
4. Los participantes masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo confiable (consulte la Sección 6.4.1) durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio y deben abstenerse de donar esperma durante este período.

5. Las participantes femeninas no deben estar embarazadas ni amamantando y cumplir al menos una de las siguientes condiciones:

   1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP)
   2. Una WOCBP debe aceptar usar un método anticonceptivo confiable (consulte la Sección 6.4.1) durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
6. Los participantes deben haber recibido un mAb anti-PD-1/PD-L1 como parte de su línea de terapia más reciente antes de la inscripción en el estudio.

7. Los participantes deben haber progresado durante o después del tratamiento con un mAb anti-PD-1/PD-L1 administrado como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control u otras terapias en su línea de terapia más reciente. La progresión del tratamiento de PD 1 se define por el cumplimiento de todos los siguientes criterios:

   1. Ha recibido al menos 8 semanas de un mAb anti-PD-1/PD-L1
   2. Ha demostrado progresión después de la terapia con mAb anti-PD-1/PD-L1 según lo definido por RECIST v.1.1. La evidencia inicial de enfermedad progresiva (EP) debe confirmarse mediante una segunda evaluación no menos de 4 semanas a partir de la fecha de la primera EP documentada, en ausencia de progresión clínica rápida (como se define en 7.c)
   3. Se ha documentado enfermedad progresiva dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de mAb anti-PD-1/L1.

   i. La enfermedad progresiva debe determinarse de acuerdo con iRECIST ii. Esta determinación la hace el investigador. Una vez confirmada la DP, la fecha inicial de documentación de la DP se considerará la fecha de progresión de la enfermedad.

   d. Se incluirán los pacientes que progresan mientras reciben o dentro de los 6 meses posteriores a la recepción de la última dosis de mAb anti-PD-1/L1 en el entorno neoadyuvante o adyuvante. La inclusión de pacientes que progresan dentro de los 6 meses posteriores a la interrupción del mAb anti-PD-1/L1 neoadyuvante o adyuvante se limitará al 20 % de la población total del estudio. No se limitará la inclusión de pacientes que progresan mientras aún reciben mAB anti-PD-1/L1 neoadyuvante o adyuvante.

8. El participante da su consentimiento informado por escrito para el ensayo.

9. Enfermedad medible basada en RECIST v.1.1. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.

   1. Se permitirán múltiples lesiones diana y se seleccionarán en función de los criterios RECIST estándar.
   2. Las siguientes lesiones cutáneas se considerarán lesiones medibles: lesiones ≥ 10 mm de diámetro mayor o múltiples lesiones de melanoma que en conjunto tengan un diámetro mayor de ≥ 10 mm, cuando se mide con un calibre.

10. Tenga disponible una muestra de tejido tumoral de archivo o una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral. Se prefieren los bloques de tejido embebidos en parafina y fijados en formalina (FFPE) a los portaobjetos.

    1. Se prefieren las biopsias recién obtenidas al tejido archivado, pero la muestra archivada se puede usar al inicio siempre que el paciente solo haya tenido un régimen basado en anti-PD-1/L1 desde que obtuvo la muestra.
    2. Se pueden tomar biopsias de cualquier lesión tratable, pero es preferible usar la misma lesión en todo momento.
    3. Se puede tomar una biopsia de lesiones previamente irradiadas solo si han progresado desde la radioterapia.
    4. El paciente aún puede ser elegible para el estudio si el tumor no se puede someter a una biopsia segura o si el paciente o el médico tratante consideran que la biopsia no es lo mejor para ellos.
11. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2. La evaluación de ECOG debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a C1D1.

12. Función adecuada del órgano como se define a continuación. Las muestras deben haberse recolectado dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/µL
    2. Plaquetas ≥100.000/µL
    3. Hemoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/La
    4. Creatinina O aclaramiento de creatinina medido o calculado (GFR puede usarse en lugar de CrCl) ≤1,5 ​​x ULN O ≥45 ml/min para participantes con niveles de creatinina >1,5 x ULN institucional
    5. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x ULN O bilirrubina directa ≤ULN para participantes con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN
    6. AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN para participantes con metástasis hepáticas)
    7. Índice internacional normalizado (INR) O tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​x LSN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
    8. Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 x ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o aPTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes NOTA: Se deben cumplir los criterios sin dependencia de eritropoyetina y sin concentrado de glóbulos rojos (pRBC) transfusión en las últimas 2 semanas NOTA: El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse según el estándar institucional
13. Los eventos adversos previos de la terapia contra el cáncer deben resolverse a ≤ grado 1, con la excepción de la alopecia o las endocrinopatías, que pueden estar en terapia de reemplazo. Se permite el equivalente de prednisona de ≤ 10 mg.

Criterio de exclusión:

1. Melanoma ocular o de mucosas
2. Una WOCBP que está embarazada o amamantando o tiene una prueba de embarazo positiva dentro de las 72 horas anteriores a recibir el tratamiento del estudio.
3. Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
4. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la intervención del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el SNC
5. Ha recibido quimioterapia citotóxica para el melanoma en cualquier momento antes de la inscripción en el estudio
6. Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio
7. Ha recibido una línea adicional de terapia después de la terapia PD-1/PD-L1 antes de comenzar este estudio.
8. Diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

9. Antecedentes de una segunda neoplasia maligna, a menos que se haya completado un tratamiento potencialmente curativo sin evidencia de malignidad durante 2 años.

   una. Excepción: el requisito de tiempo no se aplica a los pacientes que se sometieron a una resección definitiva exitosa de carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de vejiga superficial, cáncer de cuello uterino in situ u otros cánceres in situ

10. Metástasis del SNC activas conocidas y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar, siempre que el paciente esté clínicamente estable y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
11. Hipersensibilidad grave (≥Grado 3) a pembrolizumab y/o a alguno de sus excipientes
12. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida
13. Antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual
14. Infección activa que requiere tratamiento sistémico
15. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
16. Antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] reactivo) o virus de hepatitis C activo conocido (definido como detección de ARN [cualitativo] del VHC). Nota: no se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C
17. Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
18. Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del estudio, o no es lo mejor para el sujeto participar, en el opinión del investigador tratante
19. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del ensayo
20. Esperar concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista de la participación en el estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba
21. Antecedentes de trasplante alogénico de tejido/órgano sólido