Studie Dapansutrile Plus Pembrolizumab u pacientů s PD-1 refrakterním pokročilým melanomem

Kritéria pro zařazení:

1. Má histologicky nebo cytologicky potvrzený melanom.
2. Má neresekovatelný melanom stadia III nebo stadia IV, podle kritérií stagingu AJCC 8. vydání, který nelze použít k lokální terapii.
3. Účastníci – muži nebo ženy, kteří jsou v den podpisu informovaného souhlasu starší 18 let
4. Muži musí souhlasit s používáním spolehlivé metody antikoncepce (viz část 6.4.1) během léčebného období a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studovaného léku a během tohoto období se musí zdržet darování spermatu.

5. Účastnice nesmí být těhotné nebo kojit a splňovat alespoň jednu z následujících podmínek:

   1. Není žena ve fertilním věku (WOCBP)
   2. WOCBP musí souhlasit s používáním spolehlivé metody antikoncepce (viz část 6.4.1) během léčebného období a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.
6. Účastníci museli před zařazením do studie obdržet anti-PD-1/PD-L1 mAb jako součást své nejnovější linie terapie.

7. Účastníci musí mít progresi během nebo po léčbě anti-PD-1/PD-L1 mAb podávanou buď jako monoterapie nebo v kombinaci s jinými inhibitory kontrolních bodů nebo jinými terapiemi v jejich nejnovější linii terapie. Progrese léčby PD 1 je definována splněním všech následujících kritérií:

   1. Dostal alespoň 8 týdnů anti-PD-1/PD-L1 mAb
   2. Prokázala progresi po anti-PD-1/PD-L1 mAb terapii, jak je definováno v RECIST v.1.1. Počáteční známky progresivního onemocnění (PD) musí být potvrzeny druhým hodnocením ne méně než 4 týdny od data první dokumentované PD, v nepřítomnosti rychlé klinické progrese (jak je definováno v 7.c)
   3. Progresivní onemocnění bylo dokumentováno do 6 měsíců od poslední dávky anti-PD-1/L1 mAb.

   i. Progresivní onemocnění musí být stanoveno podle iRECIST ii. Toto rozhodnutí provádí vyšetřovatel. Jakmile je potvrzena PD, bude počáteční datum dokumentace PD považováno za datum progrese onemocnění.

   d. Budou zahrnuti pacienti, kteří progredují během užívání nebo do 6 měsíců od podání poslední dávky anti-PD-1/L1 mAb v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě. Zahrnutí pacientů, kteří progredují do 6 měsíců od ukončení neoadjuvantní nebo adjuvantní anti-PD-1/L1 mAb, bude omezeno na 20 % celkové studované populace. Zahrnutí pacientů, kteří progredují, zatímco stále dostávají neoadjuvantní nebo adjuvantní anti-PD-1/L1 mAB, nebude omezeno.

8. Účastník poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem

9. Měřitelná nemoc založená na RECIST v.1.1. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese

   1. Vícenásobné cílové léze budou povoleny a budou vybrány na základě standardních kritérií RECIST.
   2. Následující kožní léze budou považovány za měřitelné léze: léze ≥ 10 mm v nejdelším průměru nebo mnohočetné melanomové léze, které mají v souhrnu nejdelší průměr ≥ 10 mm, měřeno posuvným měřítkem.

10. Mít k dispozici archivní vzorek nádorové tkáně nebo nově získanou biopsii jádra nebo excizní biopsie nádorové léze. Před sklíčky jsou preferovány tkáňové bloky fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE).

    1. Nově získané biopsie jsou upřednostňovány před archivovanou tkání, ale archivovaný vzorek lze použít na začátku za předpokladu, že pacient měl od získání vzorku pouze režim založený na anti-PD-1/L1.
    2. Biopsie mohou být odebrány z jakékoli přístupné léze, ale je vhodnější použít stejnou lézi po celou dobu.
    3. Biopsii lze odebrat z dříve ozářených lézí pouze v případě, že od radiační terapie progredovaly.
    4. Pacient může být stále způsobilý pro studii, pokud nádor není přístupný bezpečné biopsii nebo pokud je biopsie posouzena pacientem nebo ošetřujícím lékařem, že není v jejich nejlepším zájmu.
11. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2. Hodnocení ECOG musí být provedeno do 7 dnů před C1D1.

12. Přiměřená funkce orgánů, jak je definováno níže. Vzorky musí být odebrány do 7 dnů před zahájením studijní léčby:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/µL
    2. Krevní destičky ≥100 000/µL
    3. Hemoglobin ≥9,0 g/dl nebo ≥5,6 mmol/La
    4. Kreatinin OR naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze použít místo CrCl) ≤ 1,5 x ULN OR ≥ 45 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN
    5. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN
    6. AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN pro účastníky s jaterními metastázami)
    7. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
    8. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií POZNÁMKA: Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez komprimovaných červených krvinek (pRBC) transfuze během posledních 2 týdnů POZNÁMKA: Clearance kreatininu (CrCl) by se měla vypočítat podle institucionálního standardu
13. Předchozí nežádoucí příhody z protinádorové léčby musí být vyřešeny na ≤ 1. stupeň, s výjimkou alopecie nebo endokrinopatií, které mohou být na substituční léčbě. Je povolen ekvivalent prednisonu ≤ 10 mg.

Kritéria vyloučení:

1. Oční nebo slizniční melanom
2. WOCBP, která je těhotná nebo kojí nebo má pozitivní těhotenský test do 72 hodin před podáním studijní léčby
3. Podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 4 týdnů před zahájením studijní léčby
4. Absolvoval předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní intervence. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povoleno 1 týdenní vymývání
5. Kdykoli před zařazením do studie podstoupil cytotoxickou chemoterapii melanomu
6. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence
7. Před zahájením této studie podstoupil další linii terapie po terapii PD-1/PD-L1.
8. Diagnóza imunodeficience nebo chronická systémová léčba steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby během 14 dnů před první dávkou studovaného léku

9. Anamnéza druhé malignity, pokud potenciálně kurativní léčba nebyla dokončena bez známek malignity po dobu 2 let

   A. Výjimka: časová náročnost se nevztahuje na pacienty, kteří podstoupili úspěšnou definitivní resekci bazocelulárního karcinomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, in situ karcinomu děložního čípku nebo jiného in situ karcinomu

10. Známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitida. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že pacient je klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní intervence
11. Těžká hypersenzitivita (≥3. stupně) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
12. Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční léčba (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
13. Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy/intersticiální plicní choroby, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění
14. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
15. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
16. Známá anamnéza infekce virem hepatitidy B (definovaná jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známým aktivním virem hepatitidy C (definovaná jako HCV RNA [kvalitativní]). Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C
17. Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis)
18. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu účastnit se studie. názor ošetřujícího vyšetřovatele
19. Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
20. Očekávání počít nebo zplodit děti během plánované doby trvání účasti ve studii, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby
21. Historie alogenní transplantace tkáně/pevného orgánu