En undersøgelse af dosisområde med åben udvidelse til evaluering af sikkerheden ved oral LMI070/Branaplam ved tidlig manifest Huntingtons sygdom (VIBRANT-HD)
Et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret dosisområdefindingsstudie med åben udvidelse til evaluering af sikkerheden, farmakokinetikken og farmakodynamikken af LMI070/Branaplam administreret som ugentlige orale doser hos deltagere med tidlig manifest Huntingtons sygdom
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Dette studie er et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret studie, som vil blive udført i cirka 75 tidlige manifest HD-deltagere.
Efter screening og baseline-vurderinger er afsluttet, vil deltagerne gå ind i Core Treatment Period, som er dobbeltblindet og placebokontrolleret. Core Treatment Perioden inkluderer en Dosis Range Finding (DRF) periode på 17 uger, efterfulgt af en blindet forlængelsesperiode på op til 53 uger. Tre kohorter vil blive tilmeldt kernebehandlingsperioden, og data fra hver kohorte vil blive evalueret for effektivitet og sikkerhed, før de fortsætter til en ny kohorte med en højere dosis. Kernebehandlingsperioden vil tjene til at evaluere sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik(er) (PK) og farmakodynamiske(r) (PD) og til at finde den eller de bedste dosis(er) til brug i fremtidige undersøgelser.
Efter at dosis/dosis er bestemt ved slutningen af Core Treatment Perioden, vil deltagerne rulle over i Open Label Extension (OLE) og vil få branaplam i cirka 1 år og deltage i klinikbesøg hver 4. uge. Ved afslutningen af OLE kan undersøgelsen ændres til at give åbent branaplam ud over 1 år, eller en separat forlængelsesundersøgelse kan påbegyndes.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Quebec
-
Montreal, Quebec, Canada, H2W 1T8
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Angers Cedex 9, Frankrig, 49933
- Novartis Investigative Site
-
Creteil, Frankrig, 94010
- Novartis Investigative Site
-
Lille, Frankrig, 59037
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Barcelona, Spanien, 08041
- Novartis Investigative Site
-
Madrid, Spanien, 28034
- Novartis Investigative Site
-
-
Catalunya
-
Barcelona, Catalunya, Spanien, 08036
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Bochum, Tyskland, 44791
- Novartis Investigative Site
-
Muenster, Tyskland, 48149
- Novartis Investigative Site
-
Ulm, Tyskland, 89081
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Budapest, Ungarn, H-1083
- Novartis Investigative Site
-
Szeged, Ungarn, 6720
- Novartis Investigative Site
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier
- Underskrevet informeret samtykke skal indhentes inden deltagelse i undersøgelsen.
- Klinisk diagnosticeret trin 1 eller 2 Huntingtons sygdom med et diagnostisk konfidensniveau (DCL) = 4 og en United Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS) Total Functional Capacity (TFC) >8 ved screening.
- Genetisk bekræftet Huntingtons sygdom, med tilstedeværelse af ≥40 cytosin-adenineguanin (CAG) gentagelser i huntingtingenet.
- Mandlige og kvindelige deltagere mellem 25 og 75 år, inklusive, på dagen for underskrift af informeret samtykke.
Eksklusionskriterier
- Forudgående deltagelse i kliniske forsøg, der undersøger en huntingtin-sænkende behandling (medmindre deltageren kun fik placebo).
- Deltagere, der tager medicin, der er forbudt i henhold til protokollen.
- Enhver sygehistorie, lændeoperation eller tilstand, der ville forstyrre evnen til at gennemføre de protokolspecifikke vurderinger,
- Deltageren har andre alvorlige, akutte eller kroniske medicinske tilstande, herunder ustabile psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, som efter investigatorens opfattelse kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse, eller som kan forstyrre fortolkningen af undersøgelsesresultaterne.
- Enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand, der kan sætte deltageren i fare i tilfælde af deltagelse i undersøgelsen. Undersøgeren bør træffe denne afgørelse under hensyntagen til deltagerens sygehistorie og/eller kliniske eller laboratoriemæssige beviser ved screeningbesøget:
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Firedobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Behandlingsarm A
Branaplam 56 mg oral opløsning én gang ugentligt
|
messenger ribonukleinsyre (RNA) splejsningsmodifikator.
Branaplam blev administreret som oral opløsning én gang om ugen.
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: Behandlingsarm B
Branaplam 112 mg oral opløsning én gang om ugen
|
messenger ribonukleinsyre (RNA) splejsningsmodifikator.
Branaplam blev administreret som oral opløsning én gang om ugen.
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: Behandlingsarm C eller X eller Y
(C) Branaplam 154 mg oral opløsning én gang om ugen, ELLER (X) Branaplam 84 mg oral opløsning én gang om ugen ELLER (Y) Branaplam 28 mg oral opløsning én gang om ugen
|
messenger ribonukleinsyre (RNA) splejsningsmodifikator.
Branaplam blev administreret som oral opløsning én gang om ugen.
Andre navne:
|
|
Placebo komparator: Placebo
Matchende placebo oral opløsning én gang om ugen
|
Matchende placebo oral opløsning én gang om ugen
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Procentvis ændring fra baseline til uge 17 i mHTT-protein i CSF
Tidsramme: Baseline, uge 17
|
Mutant Huntingtin (mHTT) protein blev målt i cerebrospinalvæske (CSF) opnået via lumbalpunktur. Den procentvise ændring fra baseline til uge 17 i mHTT-protein i CSF blev beregnet med følgende formel: (mHTTweek17 - mHTTbaseline)/mHTTbaseline * 100. Basisværdien for mHTT er de sidste evaluerbare målinger før den første administration af undersøgelseslægemidlet. |
Baseline, uge 17
|
|
Antal deltagere med uønskede hændelser (AE'er) og alvorlige bivirkninger (SAE'er)
Tidsramme: Fra første dosis af undersøgelsesbehandling op til uge 69
|
Forekomst af AE'er (enhver AE'er uanset alvor) og SAE'er, herunder ændringer i vitale tegn, neurologisk undersøgelse, elektrokardiogrammer (EKG'er) og laboratorieparametre, der kvalificerer og rapporteres som AE'er. Deltagerne modtog undersøgelsesbehandling op til maksimalt uge 20 (placebo) og uge 22 (branaplam). |
Fra første dosis af undersøgelsesbehandling op til uge 69
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Procentvis ændring fra baseline i total hjernevolumen
Tidsramme: Baseline, uge 17, uge 33, uge 53, uge 69
|
Tredimensionel magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) data blev erhvervet og brugt til at måle hjernevolumen på hvert tidspunkt og ændringer i hjernevolumen på langs. Hjerne-MR-scanninger blev udført på hvert tidspunkt uden gadoliniumkontrast. Ændringer i volumetrisk MRI blev målt i områder af interesse: ventrikulær, caudat (venstre og højre) og total hjernevolumen. Baseline MR-scanningen blev opnået inden for 6 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. |
Baseline, uge 17, uge 33, uge 53, uge 69
|
|
Procentvis ændring fra baseline i total hjernevolumen eksklusiv patienter med subduralt hæmatom
Tidsramme: Baseline, uge 17, uge 33, uge 53, uge 69
|
Tredimensionel magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) data blev erhvervet og brugt til at måle hjernevolumen på hvert tidspunkt og ændringer i hjernevolumen på langs. Hjerne-MR-scanninger blev udført på hvert tidspunkt uden gadoliniumkontrast. Ændringer i volumetrisk MRI blev målt i områder af interesse: ventrikulær, caudat (venstre og højre) og total hjernevolumen. Baseline MR-scanningen blev opnået inden for 6 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. |
Baseline, uge 17, uge 33, uge 53, uge 69
|
|
Procentvis ændring fra baseline i laterale ventriklervolumen
Tidsramme: Baseline, uge 17, uge 33, uge 53, uge 69
|
Tredimensionel magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) data blev erhvervet og brugt til at måle hjernevolumen på hvert tidspunkt og ændringer i hjernevolumen på langs. Hjerne-MR-scanninger blev udført på hvert tidspunkt uden gadoliniumkontrast. Ændringer i volumetrisk MRI blev målt i områder af interesse: ventrikulær, caudat (venstre og højre) og total hjernevolumen. Baseline MR-scanningen blev opnået inden for 6 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. |
Baseline, uge 17, uge 33, uge 53, uge 69
|
|
Procentvis ændring fra baseline i laterale ventriklers volumen ekskl. patienter med subduralt hæmatom
Tidsramme: Baseline, uge 17, uge 33, uge 53, uge 69
|
Tredimensionel magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) data blev erhvervet og brugt til at måle hjernevolumen på hvert tidspunkt og ændringer i hjernevolumen på langs. Hjerne-MR-scanninger blev udført på hvert tidspunkt uden gadoliniumkontrast. Ændringer i volumetrisk MRI blev målt i områder af interesse: ventrikulær, caudat (venstre og højre) og total hjernevolumen. Baseline MR-scanningen blev opnået inden for 6 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. |
Baseline, uge 17, uge 33, uge 53, uge 69
|
|
Procentvis ændring fra baseline i venstre caudate volumen
Tidsramme: Baseline, uge 17, uge 33, uge 53, uge 69
|
Tredimensionel magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) data blev erhvervet og brugt til at måle hjernevolumen på hvert tidspunkt og ændringer i hjernevolumen på langs. Hjerne-MR-scanninger blev udført på hvert tidspunkt uden gadoliniumkontrast. Ændringer i volumetrisk MRI blev målt i områder af interesse: ventrikulær, caudat (venstre og højre) og total hjernevolumen. Baseline MR-scanningen blev opnået inden for 6 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. |
Baseline, uge 17, uge 33, uge 53, uge 69
|
|
Procentvis ændring fra baseline i venstre caudatvolumen eksklusiv patienter med subduralt hæmatom
Tidsramme: Baseline, uge 17, uge 33, uge 53, uge 69
|
Tredimensionel magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) data blev erhvervet og brugt til at måle hjernevolumen på hvert tidspunkt og ændringer i hjernevolumen på langs. Hjerne-MR-scanninger blev udført på hvert tidspunkt uden gadoliniumkontrast. Ændringer i volumetrisk MRI blev målt i områder af interesse: ventrikulær, caudat (venstre og højre) og total hjernevolumen. Baseline MR-scanningen blev opnået inden for 6 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. |
Baseline, uge 17, uge 33, uge 53, uge 69
|
|
Procentvis ændring fra baseline i højre caudate volumen
Tidsramme: Baseline, uge 17, uge 33, uge 53, uge 69
|
Tredimensionel magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) data blev erhvervet og brugt til at måle hjernevolumen på hvert tidspunkt og ændringer i hjernevolumen på langs. Hjerne-MR-scanninger blev udført på hvert tidspunkt uden gadoliniumkontrast. Ændringer i volumetrisk MRI blev målt i områder af interesse: ventrikulær, caudat (venstre og højre) og total hjernevolumen. Baseline MR-scanningen blev opnået inden for 6 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. |
Baseline, uge 17, uge 33, uge 53, uge 69
|
|
Procentvis ændring fra baseline i højre caudatvolumen ekskl. patienter med subduralt hæmatom
Tidsramme: Baseline, uge 17, uge 33, uge 53, uge 69
|
Tredimensionel magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) data blev erhvervet og brugt til at måle hjernevolumen på hvert tidspunkt og ændringer i hjernevolumen på langs. Hjerne-MR-scanninger blev udført på hvert tidspunkt uden gadoliniumkontrast. Ændringer i volumetrisk MRI blev målt i områder af interesse: ventrikulær, caudat (venstre og højre) og total hjernevolumen. Baseline MR-scanningen blev opnået inden for 6 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. |
Baseline, uge 17, uge 33, uge 53, uge 69
|
|
Ændring fra baseline i Unified Huntington's Disease Rating Scales (UHDRS) Total Functional Capacity (TFC)
Tidsramme: Baseline, uge 17, uge 33 og uge 69
|
TFC fokuserer på investigatorens vurdering af deltagerens kapacitet til at udføre en række dagligdagsaktiviteter.
Svarene er afledt af interview med deltageren og/eller ledsageren, hvis det er relevant.
TFC-score varierer fra 0 til 13, hvor højere score repræsenterer bedre funktion.
|
Baseline, uge 17, uge 33 og uge 69
|
|
Ændring fra baseline i Unified Huntington's Disease Rating Scales (UHDRS) Total Motor Scale (TMS)
Tidsramme: Baseline, uge 17, uge 33 og uge 69
|
TMS er den kumulative sum af de individuelle motorvurderinger opnået under administrationen af motorvurderingsdelen af UHDRS.
TMS-score varierer fra 0 til 124, hvor højere score repræsenterer mere signifikant svækkelse.
|
Baseline, uge 17, uge 33 og uge 69
|
|
Ændring fra baseline i Unified Huntington's Disease Rating Scales (UHDRS) Independence Scale (IS)
Tidsramme: Baseline, uge 17, uge 33 og uge 69
|
IS repræsenterer efterforskerens vurdering af deltagerens grad af uafhængighed, herunder emner som beskæftigelse, økonomi, egenomsorg og fodring.
Skalaen har 19 diskrete score, fra 10 (sondemad, total sengepleje) til 100 (ingen særlig pleje nødvendig) med 5-punkts intervaller imellem.
|
Baseline, uge 17, uge 33 og uge 69
|
|
Koncentrationer af mHTT Protein og Total HTT i CSF
Tidsramme: Baseline, uge 9, uge 17
|
Mutant Huntingtin (mHTT) protein og total HTT målt i cerebrospinalvæske (CSF) opnået via lumbalpunktur. Baselineværdien er den sidste evaluerbare måling før den første administration af undersøgelseslægemidlet. |
Baseline, uge 9, uge 17
|
|
Koncentrationer af mHTT-protein og total HTT i plasma
Tidsramme: Baseline, uge 17
|
Mutant Huntingtin (mHTT) protein og total HTT målt i plasma.
Baselineværdien er den sidste evaluerbare måling før den første administration af undersøgelseslægemidlet.
|
Baseline, uge 17
|
|
Maksimal observeret plasmakoncentration (Cmax) af Branaplam og dets metabolit UFB112
Tidsramme: præ-dosis og 4, 7, 12, 22, 72 og 168 timer efter branaplam-dosis i uge 1 og uge 17
|
Farmakokinetiske (PK) parametre blev beregnet baseret på branaplam og dets metabolit UFB112 plasmakoncentrationer ved at bruge ikke-kompartmentelle metoder.
Cmax er defineret som den maksimale (peak) observerede koncentration efter en dosis.
|
præ-dosis og 4, 7, 12, 22, 72 og 168 timer efter branaplam-dosis i uge 1 og uge 17
|
|
Tid til at nå maksimal plasmakoncentration (Tmax) af Branaplam og dets metabolit UFB112
Tidsramme: præ-dosis og 4, 7, 12, 22, 72 og 168 timer efter branaplam-dosis i uge 1 og uge 17
|
Farmakokinetiske parametre blev beregnet baseret på branaplam og dets metabolit UFB112 plasmakoncentrationer ved anvendelse af ikke-kompartmentelle metoder.
Tmax er defineret som tiden til at nå maksimal (peak) koncentration efter en dosis.
Faktiske registrerede prøveudtagningstider blev taget i betragtning ved beregningerne.
|
præ-dosis og 4, 7, 12, 22, 72 og 168 timer efter branaplam-dosis i uge 1 og uge 17
|
|
Areal under plasmakoncentrationstidskurven fra tid nul til 168 timer (AUC0-168 timer) af Branaplam og dens metabolit UFB112
Tidsramme: præ-dosis og 4, 7, 12, 22, 72 og 168 timer efter branaplam-dosis i uge 1 og uge 17
|
Farmakokinetiske parametre blev beregnet baseret på branaplam og dets metabolit UFB112 plasmakoncentrationer ved anvendelse af ikke-kompartmentelle metoder.
Den lineære trapezformede metode blev brugt til AUC0-168h beregning.
|
præ-dosis og 4, 7, 12, 22, 72 og 168 timer efter branaplam-dosis i uge 1 og uge 17
|
|
Areal under plasmakoncentration-tidskurven fra tid nul til uendelig (AUCinf) af Branaplam og dens metabolit UFB112
Tidsramme: præ-dosis og 4, 7, 12, 22, 72 og 168 timer efter branaplam-dosis i uge 1
|
Farmakokinetiske parametre blev beregnet baseret på branaplam og dets metabolit UFB112 plasmakoncentrationer ved anvendelse af ikke-kompartmentelle metoder.
Den lineære trapezformede metode og regressionsanalysen af den terminale eliminationsfase blev brugt til AUCinf-beregning.
|
præ-dosis og 4, 7, 12, 22, 72 og 168 timer efter branaplam-dosis i uge 1
|
|
Trough Concentration (Ctrough) af Branaplam og dets metabolit UFB112 i plasma
Tidsramme: præ-dosis i uge 2, 3, 5, 9, 13 og 17
|
Koncentrationer af branaplam og dets metabolit UFB112 blev bestemt i plasma.
Ctrough er defineret som den koncentration, der nås umiddelbart før den næste dosis administreres.
Alle lægemiddelkoncentrationer under den nedre kvantificeringsgrænse blev behandlet som nul til beregning af PK-parametre.
|
præ-dosis i uge 2, 3, 5, 9, 13 og 17
|
|
Trogkoncentration (Ctrough) af Branaplam og dets metabolit UFB112 i CSF
Tidsramme: præ-dosis i uge 9 og 17
|
Branaplam og dets metabolit UFB112-koncentrationer blev bestemt i cerebrospinalvæske (CSF) opnået via lumbalpunktur.
Ctrough er defineret som den koncentration, der nås umiddelbart før den næste dosis administreres.
Alle lægemiddelkoncentrationer under den nedre kvantificeringsgrænse blev behandlet som nul til beregning af PK-parametre.
|
præ-dosis i uge 9 og 17
|
|
Koncentrationsforhold CSF/Plasma af Branaplam og dets metabolit UFB112
Tidsramme: præ-dosis i uge 9 og 17
|
Branaplam og dets metabolit UFB112-koncentrationer blev bestemt plasma og i cerebrospinalvæske (CSF) opnået via lumbalpunktur.
Koncentrationsforhold CSF/plasma blev beregnet for forsøgspersoner, for hvem CSF- og plasmakoncentrationer var tilgængelige på det respektive tidspunkt.
|
præ-dosis i uge 9 og 17
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antal deltagere med NfL-stigning og genopretning
Tidsramme: Fra baseline (før første dosis af undersøgelsesbehandling) op til uge 17 (CSF) og uge 69 (serum)
|
Neurofilament let kæde (NfL) er et neuronalt cytoplasmatisk protein, der er stærkt udtrykt i myelinerede axoner med stor kaliber. Dets niveauer stiger i cerebrospinalvæske (CSF) og serum i tilfælde af aksonal skade i en række neurologiske lidelser. Niveauerne af NfL blev bestemt i serum og CSF, og følgende 3 kategorier blev defineret:
|
Fra baseline (før første dosis af undersøgelsesbehandling) op til uge 17 (CSF) og uge 69 (serum)
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Publikationer og nyttige links
Hjælpsomme links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Hjernesygdomme
- Sygdomme i centralnervesystemet
- Sygdomme i nervesystemet
- Psykiske lidelser
- Genetiske sygdomme, medfødte
- Neurokognitive lidelser
- Kognitionsforstyrrelser
- Demens
- Neurodegenerative sygdomme
- Bevægelsesforstyrrelser
- Heredodegenerative lidelser, nervesystem
- Basal Ganglia Sygdomme
- Dyskinesier
- Chorea
- Huntingtons sygdom
Andre undersøgelses-id-numre
- CLMI070C12203
- 2020-000105-92 (EudraCT nummer)
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .