Un estudio de búsqueda de rango de dosis con extensión abierta para evaluar la seguridad de LMI070/Branaplam oral en la enfermedad de Huntington manifiesta temprana (VIBRANT-HD)
Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para determinar el rango de dosis con extensión abierta para evaluar la seguridad, la farmacocinética y la farmacodinámica de LMI070/Branaplam administrado como dosis orales semanales en participantes con enfermedad de Huntington manifiesta temprana
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este estudio es un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que se llevará a cabo en aproximadamente 75 participantes con EH manifiesta temprana.
Una vez que se completan las evaluaciones de detección y de referencia, los participantes ingresarán al Período de tratamiento central, que es doble ciego y controlado con placebo. El Período de tratamiento básico incluye un período de determinación del rango de dosis (DRF) de 17 semanas, seguido de un período de extensión ciega de hasta 53 semanas. Se inscribirán tres cohortes en el Período de tratamiento principal y se evaluarán los datos de cada cohorte para determinar su eficacia y seguridad antes de pasar a una nueva cohorte con una dosis más alta. El Período de tratamiento principal servirá para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la(s) farmacocinética(s) (PK) y la(s) farmacodinámica(s) (PD) y para encontrar la(s) mejor(es) dosis para usar en estudios futuros.
Después de determinar la(s) dosis al final del Período de tratamiento principal, los participantes pasarán a la Extensión de etiqueta abierta (OLE) y recibirán branaplam durante aproximadamente 1 año y asistirán a visitas clínicas cada 4 semanas. Al final del OLE, el estudio puede modificarse para proporcionar branaplam de etiqueta abierta durante más de 1 año o puede iniciarse un estudio de extensión por separado.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Bochum, Alemania, 44791
- Novartis Investigative Site
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Muenster, Alemania, 48149
- Novartis Investigative Site
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Ulm, Alemania, 89081
- Novartis Investigative Site
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Quebec
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Montreal, Quebec, Canadá, H2W 1T8
- Novartis Investigative Site
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Barcelona, España, 08041
- Novartis Investigative Site
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Madrid, España, 28034
- Novartis Investigative Site
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Catalunya
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Barcelona, Catalunya, España, 08036
- Novartis Investigative Site
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Angers Cedex 9, Francia, 49933
- Novartis Investigative Site
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Creteil, Francia, 94010
- Novartis Investigative Site
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Lille, Francia, 59037
- Novartis Investigative Site
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Budapest, Hungría, H-1083
- Novartis Investigative Site
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Szeged, Hungría, 6720
- Novartis Investigative Site
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión
- Se debe obtener el consentimiento informado firmado antes de la participación en el estudio.
- Enfermedad de Huntington en estadio 1 o 2 diagnosticada clínicamente con un nivel de confianza de diagnóstico (DCL) = 4 y una capacidad funcional total (TFC) de la escala de calificación de la enfermedad de Huntington (UHDRS) >8 en la selección.
- Enfermedad de Huntington confirmada genéticamente, con presencia de ≥40 repeticiones de citosina-adeninaguanina (CAG) en el gen de la huntingtina.
- Participantes masculinos y femeninos entre 25 a 75 años de edad, inclusive, el día de la firma del Consentimiento Informado.
Criterio de exclusión
- Participación previa en un ensayo clínico que investiga una terapia para reducir la huntingtina (a menos que el participante haya recibido solo un placebo).
- Participantes que toman medicamentos prohibidos por el protocolo.
- Cualquier historial médico, cirugía lumbar o condición que pudiera interferir con la capacidad de completar las evaluaciones especificadas en el protocolo,
- El participante tiene otras afecciones médicas graves, agudas o crónicas, incluidas afecciones psiquiátricas inestables o anormalidades de laboratorio que, en opinión del investigador, pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o que pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
- Cualquier condición quirúrgica o médica que pueda poner en riesgo al participante en caso de participación en el estudio. El Investigador debe tomar esta determinación considerando el historial médico del participante y/o la evidencia clínica o de laboratorio en la visita de Selección:
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Brazo de tratamiento A
Branaplam 56 mg solución oral una vez a la semana
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Modificador de empalme del ácido ribonucleico mensajero (ARN).
Branaplam se administró como solución oral una vez por semana.
Otros nombres:
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Experimental: Brazo de tratamiento B
Branaplam 112 mg solución oral una vez a la semana
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Modificador de empalme del ácido ribonucleico mensajero (ARN).
Branaplam se administró como solución oral una vez por semana.
Otros nombres:
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Experimental: Brazo de tratamiento C o X o Y
(C) Branaplam 154 mg solución oral una vez a la semana, O (X) Branaplam 84 mg solución oral una vez a la semana O (Y) Branaplam 28 mg solución oral una vez a la semana
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Modificador de empalme del ácido ribonucleico mensajero (ARN).
Branaplam se administró como solución oral una vez por semana.
Otros nombres:
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Comparador de placebos: Placebo
Solución oral de placebo equivalente una vez a la semana
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Solución oral de placebo equivalente una vez a la semana
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio porcentual desde el inicio hasta la semana 17 en la proteína mHTT en el LCR
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 17
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La proteína Huntingtina mutante (mHTT) se midió en el líquido cefalorraquídeo (LCR) obtenido mediante punción lumbar. El cambio porcentual desde el inicio hasta la semana 17 en la proteína mHTT en el LCR se calculó con la siguiente fórmula: (mHTTsemana17 - mHTTbaseline)/mHTTbaseline * 100. El valor inicial para mHTT son las últimas mediciones evaluables antes de la primera administración del fármaco del estudio. |
Línea de base, semana 17
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Número de participantes con eventos adversos (EA) y eventos adversos graves (AAG)
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la semana 69
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Incidencia de EA (cualquier EA independientemente de su gravedad) y EAG, incluidos cambios en los signos vitales, examen neurológico, electrocardiogramas (ECG) y parámetros de laboratorio que califican y notifican como EA. Los participantes recibieron el tratamiento del estudio hasta un máximo de la Semana 20 (placebo) y la Semana 22 (branaplam). |
Desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la semana 69
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Cambio porcentual desde el inicio en el volumen cerebral total
Periodo de tiempo: Línea de base, Semana 17, Semana 33, Semana 53, Semana 69
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Se adquirieron datos de imágenes por resonancia magnética (IRM) tridimensionales y se utilizaron para medir el volumen cerebral en cada momento y los cambios en el volumen cerebral longitudinalmente. Se realizaron resonancias magnéticas cerebrales en cada momento sin contraste de gadolinio. Se midieron los cambios en la resonancia magnética volumétrica en las regiones de interés: ventricular, caudado (izquierdo y derecho) y volumen cerebral total. La resonancia magnética inicial se obtuvo dentro de los 6 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. |
Línea de base, Semana 17, Semana 33, Semana 53, Semana 69
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Cambio porcentual desde el inicio en el volumen cerebral total, excluyendo a los pacientes con hematoma subdural
Periodo de tiempo: Línea de base, Semana 17, Semana 33, Semana 53, Semana 69
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Se adquirieron datos de imágenes por resonancia magnética (IRM) tridimensionales y se utilizaron para medir el volumen cerebral en cada momento y los cambios en el volumen cerebral longitudinalmente. Se realizaron resonancias magnéticas cerebrales en cada momento sin contraste de gadolinio. Se midieron los cambios en la resonancia magnética volumétrica en las regiones de interés: ventricular, caudado (izquierdo y derecho) y volumen cerebral total. La resonancia magnética inicial se obtuvo dentro de los 6 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. |
Línea de base, Semana 17, Semana 33, Semana 53, Semana 69
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Cambio porcentual desde el valor inicial en el volumen de los ventrículos laterales
Periodo de tiempo: Línea de base, Semana 17, Semana 33, Semana 53, Semana 69
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Se adquirieron datos de imágenes por resonancia magnética (IRM) tridimensionales y se utilizaron para medir el volumen cerebral en cada momento y los cambios en el volumen cerebral longitudinalmente. Se realizaron resonancias magnéticas cerebrales en cada momento sin contraste de gadolinio. Se midieron los cambios en la resonancia magnética volumétrica en las regiones de interés: ventricular, caudado (izquierdo y derecho) y volumen cerebral total. La resonancia magnética inicial se obtuvo dentro de los 6 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. |
Línea de base, Semana 17, Semana 33, Semana 53, Semana 69
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Cambio porcentual desde el valor inicial en el volumen de los ventrículos laterales, excluyendo a los pacientes con hematoma subdural
Periodo de tiempo: Línea de base, Semana 17, Semana 33, Semana 53, Semana 69
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Se adquirieron datos de imágenes por resonancia magnética (IRM) tridimensionales y se utilizaron para medir el volumen cerebral en cada momento y los cambios en el volumen cerebral longitudinalmente. Se realizaron resonancias magnéticas cerebrales en cada momento sin contraste de gadolinio. Se midieron los cambios en la resonancia magnética volumétrica en las regiones de interés: ventricular, caudado (izquierdo y derecho) y volumen cerebral total. La resonancia magnética inicial se obtuvo dentro de los 6 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. |
Línea de base, Semana 17, Semana 33, Semana 53, Semana 69
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Cambio porcentual desde el valor inicial en el volumen del caudado izquierdo
Periodo de tiempo: Línea de base, Semana 17, Semana 33, Semana 53, Semana 69
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Se adquirieron datos de imágenes por resonancia magnética (IRM) tridimensionales y se utilizaron para medir el volumen cerebral en cada momento y los cambios en el volumen cerebral longitudinalmente. Se realizaron resonancias magnéticas cerebrales en cada momento sin contraste de gadolinio. Se midieron los cambios en la resonancia magnética volumétrica en las regiones de interés: ventricular, caudado (izquierdo y derecho) y volumen cerebral total. La resonancia magnética inicial se obtuvo dentro de los 6 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. |
Línea de base, Semana 17, Semana 33, Semana 53, Semana 69
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Cambio porcentual desde el inicio en el volumen del caudado izquierdo, excluyendo a los pacientes con hematoma subdural
Periodo de tiempo: Línea de base, Semana 17, Semana 33, Semana 53, Semana 69
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Se adquirieron datos de imágenes por resonancia magnética (IRM) tridimensionales y se utilizaron para medir el volumen cerebral en cada momento y los cambios en el volumen cerebral longitudinalmente. Se realizaron resonancias magnéticas cerebrales en cada momento sin contraste de gadolinio. Se midieron los cambios en la resonancia magnética volumétrica en las regiones de interés: ventricular, caudado (izquierdo y derecho) y volumen cerebral total. La resonancia magnética inicial se obtuvo dentro de los 6 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. |
Línea de base, Semana 17, Semana 33, Semana 53, Semana 69
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Cambio porcentual desde el valor inicial en el volumen del caudado derecho
Periodo de tiempo: Línea de base, Semana 17, Semana 33, Semana 53, Semana 69
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Se adquirieron datos de imágenes por resonancia magnética (IRM) tridimensionales y se utilizaron para medir el volumen cerebral en cada momento y los cambios en el volumen cerebral longitudinalmente. Se realizaron resonancias magnéticas cerebrales en cada momento sin contraste de gadolinio. Se midieron los cambios en la resonancia magnética volumétrica en las regiones de interés: ventricular, caudado (izquierdo y derecho) y volumen cerebral total. La resonancia magnética inicial se obtuvo dentro de los 6 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. |
Línea de base, Semana 17, Semana 33, Semana 53, Semana 69
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Cambio porcentual desde el inicio en el volumen del caudado derecho, excluyendo a los pacientes con hematoma subdural
Periodo de tiempo: Línea de base, Semana 17, Semana 33, Semana 53, Semana 69
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Se adquirieron datos de imágenes por resonancia magnética (IRM) tridimensionales y se utilizaron para medir el volumen cerebral en cada momento y los cambios en el volumen cerebral longitudinalmente. Se realizaron resonancias magnéticas cerebrales en cada momento sin contraste de gadolinio. Se midieron los cambios en la resonancia magnética volumétrica en las regiones de interés: ventricular, caudado (izquierdo y derecho) y volumen cerebral total. La resonancia magnética inicial se obtuvo dentro de los 6 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. |
Línea de base, Semana 17, Semana 33, Semana 53, Semana 69
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Cambio con respecto al valor inicial en la capacidad funcional total (TFC) de las escalas unificadas de calificación de la enfermedad de Huntington (UHDRS)
Periodo de tiempo: Línea de base, Semana 17, Semana 33 y Semana 69
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El TFC se centra en la evaluación que realiza el investigador de la capacidad del participante para realizar una variedad de actividades de la vida diaria.
Las respuestas se derivan de entrevista con el participante y/o acompañante, si corresponde.
La puntuación del TFC varía de 0 a 13, y las puntuaciones más altas representan un mejor funcionamiento.
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Línea de base, Semana 17, Semana 33 y Semana 69
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Cambio con respecto al valor inicial en la escala motora total (TMS) de las escalas unificadas de calificación de la enfermedad de Huntington (UHDRS)
Periodo de tiempo: Línea de base, Semana 17, Semana 33 y Semana 69
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El TMS es la suma acumulativa de las calificaciones motoras individuales obtenidas durante la administración de la parte de evaluación motora de la UHDRS.
La puntuación TMS varía de 0 a 124 y las puntuaciones más altas representan un deterioro más significativo.
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Línea de base, Semana 17, Semana 33 y Semana 69
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Cambio desde el inicio en la Escala de Independencia (IS) de las Escalas Unificadas de Calificación de la Enfermedad de Huntington (UHDRS)
Periodo de tiempo: Línea de base, Semana 17, Semana 33 y Semana 69
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El IS representa la evaluación que hace el investigador del nivel de independencia del participante, incluidos temas de empleo, finanzas, autocuidado y alimentación.
La escala tiene 19 puntuaciones discretas, desde 10 (alimentación por sonda, atención total en la cama) hasta 100 (no se necesita atención especial) con incrementos de 5 puntos entremedio.
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Línea de base, Semana 17, Semana 33 y Semana 69
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Concentraciones de proteína mHTT y HTT total en LCR
Periodo de tiempo: Línea de base, Semana 9, Semana 17
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Proteína Huntingtina mutante (mHTT) y HTT total medidos en líquido cefalorraquídeo (LCR) obtenido mediante punción lumbar. El valor inicial es la última medición evaluable antes de la primera administración del fármaco del estudio. |
Línea de base, Semana 9, Semana 17
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Concentraciones de proteína mHTT y HTT total en plasma
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 17
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Proteína Huntingtina mutante (mHTT) y HTT total medidos en plasma.
El valor inicial es la última medición evaluable antes de la primera administración del fármaco del estudio.
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Línea de base, semana 17
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Concentración plasmática máxima observada (Cmax) de branalam y su metabolito UFB112
Periodo de tiempo: antes de la dosis y 4, 7, 12, 22, 72 y 168 horas después de la dosis de branaplam en la Semana 1 y la Semana 17
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Los parámetros farmacocinéticos (PK) se calcularon en función de las concentraciones plasmáticas de branaplam y su metabolito UFB112 mediante métodos no compartimentales.
Cmax se define como la concentración máxima (pico) observada después de una dosis.
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antes de la dosis y 4, 7, 12, 22, 72 y 168 horas después de la dosis de branaplam en la Semana 1 y la Semana 17
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Tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmax) de branalam y su metabolito UFB112
Periodo de tiempo: antes de la dosis y 4, 7, 12, 22, 72 y 168 horas después de la dosis de branaplam en la Semana 1 y la Semana 17
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Los parámetros farmacocinéticos se calcularon en función de las concentraciones plasmáticas de branaplam y su metabolito UFB112 mediante el uso de métodos no compartimentales.
Tmax se define como el tiempo para alcanzar la concentración máxima (pico) después de una dosis.
Para los cálculos se consideraron los tiempos de muestreo reales registrados.
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antes de la dosis y 4, 7, 12, 22, 72 y 168 horas después de la dosis de branaplam en la Semana 1 y la Semana 17
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Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta las 168 horas (AUC0-168h) de branalam y su metabolito UFB112
Periodo de tiempo: antes de la dosis y 4, 7, 12, 22, 72 y 168 horas después de la dosis de branaplam en la Semana 1 y la Semana 17
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Los parámetros farmacocinéticos se calcularon en función de las concentraciones plasmáticas de branaplam y su metabolito UFB112 mediante el uso de métodos no compartimentales.
Se utilizó el método trapezoidal lineal para el cálculo del AUC0-168h.
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antes de la dosis y 4, 7, 12, 22, 72 y 168 horas después de la dosis de branaplam en la Semana 1 y la Semana 17
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Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta el infinito (AUCinf) de branalam y su metabolito UFB112
Periodo de tiempo: antes de la dosis y 4, 7, 12, 22, 72 y 168 horas después de la dosis de branaplam en la semana 1
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Los parámetros farmacocinéticos se calcularon en función de las concentraciones plasmáticas de branaplam y su metabolito UFB112 mediante el uso de métodos no compartimentales.
Para el cálculo del AUCinf se utilizó el método trapezoidal lineal y el análisis de regresión de la fase de eliminación terminal.
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antes de la dosis y 4, 7, 12, 22, 72 y 168 horas después de la dosis de branaplam en la semana 1
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Concentración mínima (Cmin) de branalam y su metabolito UFB112 en plasma
Periodo de tiempo: dosis previa en las semanas 2, 3, 5, 9, 13 y 17
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Se determinaron las concentraciones de branalam y su metabolito UFB112 en plasma.
Cvalle se define como la concentración alcanzada inmediatamente antes de administrar la siguiente dosis.
Todas las concentraciones de fármaco por debajo del límite inferior de cuantificación se trataron como cero para el cálculo de los parámetros farmacocinéticos.
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dosis previa en las semanas 2, 3, 5, 9, 13 y 17
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Concentración mínima (Cmin) de branaplam y su metabolito UFB112 en el LCR
Periodo de tiempo: dosis previa en las semanas 9 y 17
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Las concentraciones de branalam y su metabolito UFB112 se determinaron en líquido cefalorraquídeo (LCR) obtenido mediante punción lumbar.
Cvalle se define como la concentración alcanzada inmediatamente antes de administrar la siguiente dosis.
Todas las concentraciones de fármaco por debajo del límite inferior de cuantificación se trataron como cero para el cálculo de los parámetros farmacocinéticos.
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dosis previa en las semanas 9 y 17
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Relación de concentración LCR/Plasma de branalam y su metabolito UFB112
Periodo de tiempo: dosis previa en las semanas 9 y 17
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Las concentraciones de branalam y su metabolito UFB112 se determinaron en plasma y en líquido cefalorraquídeo (LCR) obtenido mediante punción lumbar.
Las relaciones de concentración de LCR/plasma se calcularon para sujetos para quienes las concentraciones de LCR y plasma estaban disponibles en el momento respectivo.
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dosis previa en las semanas 9 y 17
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con aumento y recuperación de la NfL
Periodo de tiempo: Desde el inicio (antes de la primera dosis del tratamiento del estudio) hasta la Semana 17 (LCR) y la Semana 69 (suero)
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La cadena ligera de neurofilamento (NfL) es una proteína citoplasmática neuronal altamente expresada en axones mielinizados de gran calibre. Sus niveles aumentan en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y en el suero en caso de daño axonal en una variedad de trastornos neurológicos. Se determinaron los niveles de NfL en suero y LCR y se definieron las siguientes 3 categorías:
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Desde el inicio (antes de la primera dosis del tratamiento del estudio) hasta la Semana 17 (LCR) y la Semana 69 (suero)
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Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades Cerebrales
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Desordenes mentales
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Trastornos neurocognitivos
- Trastornos cognitivos
- Demencia
- Enfermedades neurodegenerativas
- Trastornos del movimiento
- Trastornos Heredodegenerativos, Sistema Nervioso
- Enfermedades de los ganglios basales
- Discinesias
- Corea
- Enfermedad de Huntington
Otros números de identificación del estudio
- CLMI070C12203
- 2020-000105-92 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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