Studie pro zjištění rozsahu dávek s otevřeným rozšířením k vyhodnocení bezpečnosti perorálního LMI070/Branaplamu u časného manifestního Huntingtonova onemocnění (VIBRANT-HD)
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie pro zjištění rozsahu dávek s otevřeným rozšířením k vyhodnocení bezpečnosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky LMI070/Branaplam podávaných jako týdenní perorální dávky u účastníků s časně manifestovanou Huntingtonovou chorobou
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Tato studie je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, která bude provedena u přibližně 75 účastníků s časnou manifestací HD.
Po dokončení screeningu a základního hodnocení vstoupí účastníci do základního léčebného období, které je dvojitě zaslepené a kontrolované placebem. Období základní léčby zahrnuje období pro zjištění rozsahu dávek (DRF) v délce 17 týdnů, po kterém následuje období zaslepeného prodloužení v délce až 53 týdnů. Do základního léčebného období budou zařazeny tři kohorty a data z každé kohorty budou vyhodnocena z hlediska účinnosti a bezpečnosti, než se přistoupí k nové kohortě s vyšší dávkou. Období základní léčby bude sloužit k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky (PK) a farmakodynamiky (PD) ak nalezení nejlepší dávky (dávek) pro použití v budoucích studiích.
Poté, co je na konci základního léčebného období stanovena dávka (dávky), účastníci přejdou do otevřeného rozšíření (OLE) a dostanou branaplam po dobu přibližně 1 roku a každé 4 týdny budou navštěvovat klinické návštěvy. Na konci OLE může být studie upravena tak, aby poskytovala otevřený branaplam po dobu delší než 1 rok, nebo může být zahájena samostatná rozšířená studie.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Angers Cedex 9, Francie, 49933
- Novartis Investigative Site
-
Creteil, Francie, 94010
- Novartis Investigative Site
-
Lille, Francie, 59037
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
Quebec
-
Montreal, Quebec, Kanada, H2W 1T8
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Budapest, Maďarsko, H-1083
- Novartis Investigative Site
-
Szeged, Maďarsko, 6720
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Bochum, Německo, 44791
- Novartis Investigative Site
-
Muenster, Německo, 48149
- Novartis Investigative Site
-
Ulm, Německo, 89081
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Barcelona, Španělsko, 08041
- Novartis Investigative Site
-
Madrid, Španělsko, 28034
- Novartis Investigative Site
-
-
Catalunya
-
Barcelona, Catalunya, Španělsko, 08036
- Novartis Investigative Site
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení
- Před účastí ve studii je nutné získat podepsaný informovaný souhlas.
- Klinicky diagnostikovaná Huntingtonova choroba ve stádiu 1 nebo 2 s diagnostickou hladinou spolehlivosti (DCL) = 4 a celkovou funkční kapacitou (TFC) >8 United Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS).
- Geneticky potvrzená Huntingtonova choroba s přítomností ≥40 cytosin-adeninguaninových (CAG) repetic v genu huntingtin.
- Účastníci – muži a ženy ve věku od 25 do 75 let včetně, v den podpisu informovaného souhlasu.
Kritéria vyloučení
- Předchozí účast v klinické studii zkoumající terapii snižující huntingtin (pokud účastník nedostal pouze placebo).
- Účastníci užívající léky zakázané protokolem.
- Jakákoli anamnéza, bederní operace nebo stav, který by narušoval schopnost dokončit vyšetření specifikovaná v protokolu,
- Účastník má jiné závažné, akutní nebo chronické zdravotní stavy včetně nestabilních psychiatrických stavů nebo laboratorních abnormalit, které podle názoru zkoušejícího mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo které mohou narušovat interpretaci výsledků studie.
- Jakýkoli chirurgický nebo zdravotní stav, který by mohl účastníka vystavit riziku v případě účasti ve studii. Zkoušející by měl učinit toto rozhodnutí s ohledem na anamnézu účastníka a/nebo klinické nebo laboratorní důkazy při screeningové návštěvě:
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Čtyřnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Léčebné rameno A
Branaplam 56 mg perorální roztok jednou týdně
|
messenger ribonukleová kyselina (RNA) sestřihový modifikátor.
Branaplam byl podáván jako perorální roztok jednou týdně.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Ošetřující rameno B
Branaplam 112 mg perorální roztok jednou týdně
|
messenger ribonukleová kyselina (RNA) sestřihový modifikátor.
Branaplam byl podáván jako perorální roztok jednou týdně.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Léčebné rameno C nebo X nebo Y
(C) Branaplam 154 mg perorální roztok jednou týdně, NEBO (X) Branaplam 84 mg perorální roztok jednou týdně NEBO (Y) Branaplam 28 mg perorální roztok jednou týdně
|
messenger ribonukleová kyselina (RNA) sestřihový modifikátor.
Branaplam byl podáván jako perorální roztok jednou týdně.
Ostatní jména:
|
|
Komparátor placeba: Placebo
Odpovídající placebo perorální roztok jednou týdně
|
Odpovídající placebo perorální roztok jednou týdně
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Procentuální změna od výchozího stavu do týdne 17 v mHTT proteinu v CSF
Časové okno: Výchozí stav, týden 17
|
Mutantní protein Huntingtin (mHTT) byl měřen v mozkomíšním moku (CSF) získaném lumbální punkcí. Procentuální změna od výchozí hodnoty do týdne 17 v mHTT proteinu v CSF byla vypočtena podle následujícího vzorce: (mHTTtýden 17 - mHTT výchozí hodnota)/ mHTT výchozí hodnota * 100. Výchozí hodnota pro mHTT je poslední hodnotitelná měření před prvním podáním studovaného léčiva. |
Výchozí stav, týden 17
|
|
Počet účastníků s nežádoucími příhodami (AE) a vážnými nežádoucími příhodami (SAE)
Časové okno: Od první dávky studijní léčby až do 69. týdne
|
Výskyt AE (jakýchkoli AE bez ohledu na závažnost) a SAE, včetně změn vitálních funkcí, neurologického vyšetření, elektrokardiogramů (EKG) a laboratorních parametrů, které jsou kvalifikovány a hlášeny jako AE. Účastníci dostávali studijní léčbu až do maximálně 20. týdne (placebo) a 22. týdne (branaplam). |
Od první dávky studijní léčby až do 69. týdne
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Procentuální změna od výchozí hodnoty v celkovém objemu mozku
Časové okno: Výchozí stav, týden 17, týden 33, týden 53, týden 69
|
Data z trojrozměrného zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) byla získána a použita k měření objemu mozku v každém časovém bodě a podélných změn objemu mozku. MRI skeny mozku byly prováděny v každém časovém bodě bez kontrastu gadolinia. Změny v volumetrické MRI byly měřeny v oblastech zájmu: ventrikulární, kaudátní (levá a pravá) a celkový objem mozku. Výchozí MRI sken byl získán během 6 dnů před první dávkou studijní léčby. |
Výchozí stav, týden 17, týden 33, týden 53, týden 69
|
|
Procentuální změna od výchozí hodnoty v celkovém objemu mozku bez pacientů se subdurálním hematomem
Časové okno: Výchozí stav, týden 17, týden 33, týden 53, týden 69
|
Data z trojrozměrného zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) byla získána a použita k měření objemu mozku v každém časovém bodě a podélných změn objemu mozku. MRI skeny mozku byly prováděny v každém časovém bodě bez kontrastu gadolinia. Změny v volumetrické MRI byly měřeny v oblastech zájmu: ventrikulární, kaudátní (levá a pravá) a celkový objem mozku. Výchozí MRI sken byl získán během 6 dnů před první dávkou studijní léčby. |
Výchozí stav, týden 17, týden 33, týden 53, týden 69
|
|
Procentuální změna od základní linie v objemu laterálních komor
Časové okno: Výchozí stav, týden 17, týden 33, týden 53, týden 69
|
Data z trojrozměrného zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) byla získána a použita k měření objemu mozku v každém časovém bodě a podélných změn objemu mozku. MRI skeny mozku byly prováděny v každém časovém bodě bez kontrastu gadolinia. Změny v volumetrické MRI byly měřeny v oblastech zájmu: ventrikulární, kaudátní (levá a pravá) a celkový objem mozku. Výchozí MRI sken byl získán během 6 dnů před první dávkou studijní léčby. |
Výchozí stav, týden 17, týden 33, týden 53, týden 69
|
|
Procentuální změna od výchozí hodnoty v objemu laterálních komor bez pacientů se subdurálním hematomem
Časové okno: Výchozí stav, týden 17, týden 33, týden 53, týden 69
|
Data z trojrozměrného zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) byla získána a použita k měření objemu mozku v každém časovém bodě a podélných změn objemu mozku. MRI skeny mozku byly prováděny v každém časovém bodě bez kontrastu gadolinia. Změny v volumetrické MRI byly měřeny v oblastech zájmu: ventrikulární, kaudátní (levá a pravá) a celkový objem mozku. Výchozí MRI sken byl získán během 6 dnů před první dávkou studijní léčby. |
Výchozí stav, týden 17, týden 33, týden 53, týden 69
|
|
Procentuální změna od základní linie v objemu levého ocasu
Časové okno: Výchozí stav, týden 17, týden 33, týden 53, týden 69
|
Data z trojrozměrného zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) byla získána a použita k měření objemu mozku v každém časovém bodě a podélných změn objemu mozku. MRI skeny mozku byly prováděny v každém časovém bodě bez kontrastu gadolinia. Změny v volumetrické MRI byly měřeny v oblastech zájmu: ventrikulární, kaudátní (levá a pravá) a celkový objem mozku. Výchozí MRI sken byl získán během 6 dnů před první dávkou studijní léčby. |
Výchozí stav, týden 17, týden 33, týden 53, týden 69
|
|
Procentuální změna od výchozí hodnoty v objemu levého kaudátu bez pacientů se subdurálním hematomem
Časové okno: Výchozí stav, týden 17, týden 33, týden 53, týden 69
|
Data z trojrozměrného zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) byla získána a použita k měření objemu mozku v každém časovém bodě a podélných změn objemu mozku. MRI skeny mozku byly prováděny v každém časovém bodě bez kontrastu gadolinia. Změny v volumetrické MRI byly měřeny v oblastech zájmu: ventrikulární, kaudátní (levá a pravá) a celkový objem mozku. Výchozí MRI sken byl získán během 6 dnů před první dávkou studijní léčby. |
Výchozí stav, týden 17, týden 33, týden 53, týden 69
|
|
Procentuální změna od základní linie v objemu pravého kaudátu
Časové okno: Výchozí stav, týden 17, týden 33, týden 53, týden 69
|
Data z trojrozměrného zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) byla získána a použita k měření objemu mozku v každém časovém bodě a podélných změn objemu mozku. MRI skeny mozku byly prováděny v každém časovém bodě bez kontrastu gadolinia. Změny v volumetrické MRI byly měřeny v oblastech zájmu: ventrikulární, kaudátní (levá a pravá) a celkový objem mozku. Výchozí MRI sken byl získán během 6 dnů před první dávkou studijní léčby. |
Výchozí stav, týden 17, týden 33, týden 53, týden 69
|
|
Procentuální změna od výchozí hodnoty v objemu pravého kaudátu bez pacientů se subdurálním hematomem
Časové okno: Výchozí stav, týden 17, týden 33, týden 53, týden 69
|
Data z trojrozměrného zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) byla získána a použita k měření objemu mozku v každém časovém bodě a podélných změn objemu mozku. MRI skeny mozku byly prováděny v každém časovém bodě bez kontrastu gadolinia. Změny v volumetrické MRI byly měřeny v oblastech zájmu: ventrikulární, kaudátní (levá a pravá) a celkový objem mozku. Výchozí MRI sken byl získán během 6 dnů před první dávkou studijní léčby. |
Výchozí stav, týden 17, týden 33, týden 53, týden 69
|
|
Změna celkové funkční kapacity (TFC) od základní hodnoty
Časové okno: Výchozí stav, týden 17, týden 33 a týden 69
|
TFC se zaměřuje na hodnocení schopnosti účastníka provádět řadu činností každodenního života ze strany vyšetřovatele.
Odpovědi jsou odvozeny z rozhovoru s účastníkem a/nebo doprovodem, je-li to vhodné.
Skóre TFC se pohybuje od 0 do 13, přičemž vyšší skóre představuje lepší fungování.
|
Výchozí stav, týden 17, týden 33 a týden 69
|
|
Změna od základní hodnoty v jednotné stupnici hodnocení Huntingtonovy choroby (UHDRS) na celkové motorické stupnici (TMS)
Časové okno: Výchozí stav, týden 17, týden 33 a týden 69
|
TMS je kumulativní součet jednotlivých hodnocení motoru získaných během podávání části UHDRS pro hodnocení motoru.
Skóre TMS se pohybuje od 0 do 124, přičemž vyšší skóre představuje významnější poškození.
|
Výchozí stav, týden 17, týden 33 a týden 69
|
|
Změna od výchozího stavu ve stupnici nezávislosti Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS) (IS)
Časové okno: Výchozí stav, týden 17, týden 33 a týden 69
|
IS představuje vyšetřovatelovo hodnocení úrovně nezávislosti účastníka, včetně témat zaměstnání, financí, sebeobsluhy a stravování.
Stupnice má 19 diskrétních skóre, od 10 (krmení sondou, celková péče na lůžku) do 100 (není nutná žádná zvláštní péče) s pětibodovými přírůstky mezi nimi.
|
Výchozí stav, týden 17, týden 33 a týden 69
|
|
Koncentrace mHTT proteinu a celkového HTT v CSF
Časové okno: Výchozí stav, týden 9, týden 17
|
Mutantní protein Huntingtin (mHTT) a celkový HTT měřený v mozkomíšním moku (CSF) získaném lumbální punkcí. Výchozí hodnota je posledním hodnotitelným měřením před prvním podáním studovaného léku. |
Výchozí stav, týden 9, týden 17
|
|
Koncentrace mHTT proteinu a celkového HTT v plazmě
Časové okno: Výchozí stav, týden 17
|
Mutantní protein Huntingtin (mHTT) a celkový HTT měřený v plazmě.
Výchozí hodnota je posledním hodnotitelným měřením před prvním podáním studovaného léku.
|
Výchozí stav, týden 17
|
|
Maximální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmax) branaplamu a jeho metabolitu UFB112
Časové okno: před dávkou a 4, 7, 12, 22, 72 a 168 hodin po dávce branaplamu v týdnu 1 a v týdnu 17
|
Farmakokinetické (PK) parametry byly vypočteny na základě plazmatických koncentrací branaplamu a jeho metabolitu UFB112 s použitím nekompartmentových metod.
Cmax je definována jako maximální (vrchol) pozorovaná koncentrace po dávce.
|
před dávkou a 4, 7, 12, 22, 72 a 168 hodin po dávce branaplamu v týdnu 1 a v týdnu 17
|
|
Čas k dosažení maximální plazmatické koncentrace (Tmax) branaplamu a jeho metabolitu UFB112
Časové okno: před dávkou a 4, 7, 12, 22, 72 a 168 hodin po dávce branaplamu v týdnu 1 a v týdnu 17
|
PK parametry byly vypočteny na základě plazmatických koncentrací branaplamu a jeho metabolitu UFB112 pomocí nekompartmentových metod.
Tmax je definován jako čas k dosažení maximální (vrcholové) koncentrace po dávce.
Pro výpočty byly uvažovány skutečně zaznamenané doby vzorkování.
|
před dávkou a 4, 7, 12, 22, 72 a 168 hodin po dávce branaplamu v týdnu 1 a v týdnu 17
|
|
Oblast pod křivkou koncentrace plazmy-čas od času nula do 168 hodin (AUC0-168h) Branaplamu a jeho metabolitu UFB112
Časové okno: před dávkou a 4, 7, 12, 22, 72 a 168 hodin po dávce branaplamu v týdnu 1 a v týdnu 17
|
PK parametry byly vypočteny na základě plazmatických koncentrací branaplamu a jeho metabolitu UFB112 pomocí nekompartmentových metod.
Pro výpočet AUC0-168h byla použita lineární lichoběžníková metoda.
|
před dávkou a 4, 7, 12, 22, 72 a 168 hodin po dávce branaplamu v týdnu 1 a v týdnu 17
|
|
Oblast pod křivkou koncentrace plazmy-čas od času nula do nekonečna (AUCinf) Branaplamu a jeho metabolitu UFB112
Časové okno: před dávkou a 4, 7, 12, 22, 72 a 168 hodin po dávce branaplamu v 1. týdnu
|
PK parametry byly vypočteny na základě plazmatických koncentrací branaplamu a jeho metabolitu UFB112 pomocí nekompartmentových metod.
Pro výpočet AUCinf byla použita lineární lichoběžníková metoda a regresní analýza fáze terminální eliminace.
|
před dávkou a 4, 7, 12, 22, 72 a 168 hodin po dávce branaplamu v 1. týdnu
|
|
Údolní koncentrace (Ctrough) branaplamu a jeho metabolitu UFB112 v plazmě
Časové okno: předdávkování v týdnech 2, 3, 5, 9, 13 a 17
|
Koncentrace branaplamu a jeho metabolitu UFB112 byly stanoveny v plazmě.
Ctrough je definována jako koncentrace dosažená bezprostředně před podáním další dávky.
Všechny koncentrace léčiva pod spodním limitem kvantifikace byly pro výpočet PK parametrů považovány za nulové.
|
předdávkování v týdnech 2, 3, 5, 9, 13 a 17
|
|
Údolní koncentrace (Ctrough) branaplamu a jeho metabolitu UFB112 v CSF
Časové okno: předdávkování v 9. a 17. týdnu
|
Koncentrace branaplamu a jeho metabolitu UFB112 byly stanoveny v mozkomíšním moku (CSF) získaném lumbální punkcí.
Ctrough je definována jako koncentrace dosažená bezprostředně před podáním další dávky.
Všechny koncentrace léčiva pod spodním limitem kvantifikace byly pro výpočet PK parametrů považovány za nulové.
|
předdávkování v 9. a 17. týdnu
|
|
Koncentrační poměr CSF/plazma Branaplamu a jeho metabolitu UFB112
Časové okno: předdávkování v 9. a 17. týdnu
|
Koncentrace branaplamu a jeho metabolitu UFB112 byly stanoveny v plazmě a v mozkomíšním moku (CSF) získaném lumbální punkcí.
Poměry koncentrací CSF/plazma byly vypočteny pro subjekty, pro které byly v příslušném časovém bodě dostupné koncentrace CSF a plazmy.
|
předdávkování v 9. a 17. týdnu
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Počet účastníků se zvýšením a zotavením NfL
Časové okno: Od výchozího stavu (před první dávkou studijní léčby) do 17. týdne (CSF) a 69. týdne (sérum)
|
Lehký řetězec neurofilamentů (NfL) je neuronální cytoplazmatický protein vysoce exprimovaný v myelinizovaných axonech velkého kalibru. Jeho hladiny se zvyšují v mozkomíšním moku (CSF) a séru v případě poškození axonů u různých neurologických poruch. Hladiny NfL byly stanoveny v séru a CSF a byly definovány následující 3 kategorie:
|
Od výchozího stavu (před první dávkou studijní léčby) do 17. týdne (CSF) a 69. týdne (sérum)
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Publikace a užitečné odkazy
Užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Onemocnění mozku
- Onemocnění centrálního nervového systému
- Nemoci nervového systému
- Duševní poruchy
- Genetické choroby, vrozené
- Neurokognitivní poruchy
- Poruchy kognice
- Demence
- Neurodegenerativní onemocnění
- Poruchy pohybu
- Heredodegenerativní poruchy, nervový systém
- Bazální gangliové choroby
- Dyskineze
- Chorea
- Huntingtonova nemoc
Další identifikační čísla studie
- CLMI070C12203
- 2020-000105-92 (Číslo EudraCT)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .