Uno studio di determinazione dell'intervallo di dosaggio con estensione in aperto per valutare la sicurezza di LMI070/Branaplam orale nella malattia di Huntington manifesta precoce (VIBRANT-HD)
Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per determinare l'intervallo di dosi con estensione in aperto per valutare la sicurezza, la farmacocinetica e la farmacodinamica di LMI070/Branaplam somministrato come dosi orali settimanali in partecipanti con malattia di Huntington manifesta precoce
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Questo studio è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che sarà condotto su circa 75 partecipanti con MH manifesta precoce.
Dopo che lo screening e le valutazioni di base sono state completate, i partecipanti entreranno nel periodo di trattamento di base che è in doppio cieco e controllato con placebo. Il periodo di trattamento di base comprende un periodo di determinazione dell'intervallo di dosi (DRF) di 17 settimane, seguito da un periodo di estensione in cieco fino a 53 settimane. Tre coorti saranno arruolate nel periodo di trattamento di base e i dati di ciascuna coorte saranno valutati per l'efficacia e la sicurezza prima di procedere a una nuova coorte con una dose più elevata. Il periodo di trattamento di base servirà a valutare la sicurezza, la tollerabilità, la/e farmacocinetica/e (PK) e la/e farmacodinamica/e (PD) e a trovare la/e dose/e migliore/e da utilizzare negli studi futuri.
Dopo che la/e dose/e è stata determinata alla fine del periodo di trattamento di base, i partecipanti passeranno all'estensione in aperto (OLE) e riceveranno branaplam per circa 1 anno e parteciperanno alle visite cliniche ogni 4 settimane. Al termine dell'OLE, lo studio può essere modificato per fornire branaplam in aperto oltre 1 anno o può essere avviato uno studio di estensione separato.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Quebec
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Montreal, Quebec, Canada, H2W 1T8
- Novartis Investigative Site
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Angers Cedex 9, Francia, 49933
- Novartis Investigative Site
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Creteil, Francia, 94010
- Novartis Investigative Site
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Lille, Francia, 59037
- Novartis Investigative Site
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Bochum, Germania, 44791
- Novartis Investigative Site
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Muenster, Germania, 48149
- Novartis Investigative Site
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Ulm, Germania, 89081
- Novartis Investigative Site
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Barcelona, Spagna, 08041
- Novartis Investigative Site
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Madrid, Spagna, 28034
- Novartis Investigative Site
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Catalunya
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Barcelona, Catalunya, Spagna, 08036
- Novartis Investigative Site
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Budapest, Ungheria, H-1083
- Novartis Investigative Site
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Szeged, Ungheria, 6720
- Novartis Investigative Site
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione
- Il consenso informato firmato deve essere ottenuto prima della partecipazione allo studio.
- Malattia di Huntington di stadio 1 o 2 diagnosticata clinicamente con un livello di confidenza diagnostica (DCL) = 4 e una capacità funzionale totale (TFC) della United Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS)> 8 allo screening.
- Malattia di Huntington geneticamente confermata, con presenza di ≥40 ripetizioni citosina-adeninaguanina (CAG) nel gene huntingtina.
- Partecipanti di sesso maschile e femminile di età compresa tra 25 e 75 anni inclusi, il giorno della firma del consenso informato.
Criteri di esclusione
- Precedente partecipazione a studi clinici che indagano su una terapia per ridurre l'huntingtina (a meno che il partecipante non abbia ricevuto solo placebo).
- Partecipanti che assumono farmaci vietati dal protocollo.
- Qualsiasi anamnesi, chirurgia lombare o condizione che interferirebbe con la capacità di completare le valutazioni specificate dal protocollo,
- - Il partecipante presenta altre condizioni mediche gravi, acute o croniche, comprese condizioni psichiatriche instabili o anomalie di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o che possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.
- Qualsiasi condizione chirurgica o medica che potrebbe mettere a rischio il partecipante in caso di partecipazione allo studio. Lo sperimentatore dovrebbe prendere questa decisione in considerazione della storia medica del partecipante e/o delle prove cliniche o di laboratorio durante la visita di screening:
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Braccio di trattamento A
Branaplam 56 mg soluzione orale una volta alla settimana
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Modificatore dello splicing dell'acido ribonucleico messaggero (RNA).
Branaplam è stato somministrato come soluzione orale una volta alla settimana.
Altri nomi:
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Sperimentale: Braccio di trattamento B
Branaplam 112 mg soluzione orale una volta alla settimana
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Modificatore dello splicing dell'acido ribonucleico messaggero (RNA).
Branaplam è stato somministrato come soluzione orale una volta alla settimana.
Altri nomi:
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Sperimentale: Braccio di trattamento C o X o Y
(C) Branaplam 154 mg soluzione orale una volta alla settimana, OPPURE (X) Branaplam 84 mg soluzione orale una volta alla settimana OPPURE (Y) Branaplam 28 mg soluzione orale una volta alla settimana
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Modificatore dello splicing dell'acido ribonucleico messaggero (RNA).
Branaplam è stato somministrato come soluzione orale una volta alla settimana.
Altri nomi:
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Comparatore placebo: Placebo
Soluzione orale placebo corrispondente una volta alla settimana
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Soluzione orale placebo corrispondente una volta alla settimana
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Variazione percentuale dal basale alla settimana 17 della proteina mHTT nel liquido cerebrospinale
Lasso di tempo: Riferimento, settimana 17
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La proteina Huntingtina mutante (mHTT) è stata misurata nel liquido cerebrospinale (CSF) ottenuto tramite puntura lombare. La variazione percentuale dal basale alla Settimana 17 della proteina mHTT nel liquido cerebrospinale è stata calcolata con la seguente formula: (mHTTweek17 - mHTTbaseline)/ mHTTbaseline * 100. Il valore basale per mHTT rappresenta le ultime misurazioni valutabili prima della prima somministrazione del farmaco in studio. |
Riferimento, settimana 17
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Numero di partecipanti con eventi avversi (EA) ed eventi avversi gravi (SAE)
Lasso di tempo: Dalla prima dose del trattamento in studio fino alla settimana 69
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Incidenza di eventi avversi (qualsiasi evento avverso indipendentemente dalla gravità) e di eventi avversi gravi, inclusi cambiamenti nei segni vitali, esame neurologico, elettrocardiogrammi (ECG) e parametri di laboratorio qualificabili e segnalati come eventi avversi. I partecipanti hanno ricevuto il trattamento in studio fino al massimo alla settimana 20 (placebo) e alla settimana 22 (branaplam). |
Dalla prima dose del trattamento in studio fino alla settimana 69
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Variazione percentuale rispetto al basale nel volume cerebrale totale
Lasso di tempo: Basale, Settimana 17, Settimana 33, Settimana 53, Settimana 69
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I dati tridimensionali della risonanza magnetica (MRI) sono stati acquisiti e utilizzati per misurare il volume del cervello in ciascun punto temporale e i cambiamenti nel volume del cervello longitudinalmente. Le scansioni MRI cerebrali sono state eseguite in ciascun momento senza contrasto con gadolinio. I cambiamenti nella risonanza magnetica volumetrica sono stati misurati nelle regioni di interesse: ventricolare, caudato (sinistra e destra) e volume cerebrale totale. La scansione MRI basale è stata ottenuta entro 6 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. |
Basale, Settimana 17, Settimana 33, Settimana 53, Settimana 69
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Variazione percentuale rispetto al basale del volume cerebrale totale esclusi i pazienti con ematoma subdurale
Lasso di tempo: Basale, Settimana 17, Settimana 33, Settimana 53, Settimana 69
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I dati tridimensionali della risonanza magnetica (MRI) sono stati acquisiti e utilizzati per misurare il volume del cervello in ciascun punto temporale e i cambiamenti nel volume del cervello longitudinalmente. Le scansioni MRI cerebrali sono state eseguite in ciascun momento senza contrasto con gadolinio. I cambiamenti nella risonanza magnetica volumetrica sono stati misurati nelle regioni di interesse: ventricolare, caudato (sinistra e destra) e volume cerebrale totale. La scansione MRI basale è stata ottenuta entro 6 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. |
Basale, Settimana 17, Settimana 33, Settimana 53, Settimana 69
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Variazione percentuale rispetto al basale nel volume dei ventricoli laterali
Lasso di tempo: Basale, Settimana 17, Settimana 33, Settimana 53, Settimana 69
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I dati tridimensionali della risonanza magnetica (MRI) sono stati acquisiti e utilizzati per misurare il volume del cervello in ciascun punto temporale e i cambiamenti nel volume del cervello longitudinalmente. Le scansioni MRI cerebrali sono state eseguite in ciascun momento senza contrasto con gadolinio. I cambiamenti nella risonanza magnetica volumetrica sono stati misurati nelle regioni di interesse: ventricolare, caudato (sinistra e destra) e volume cerebrale totale. La scansione MRI basale è stata ottenuta entro 6 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. |
Basale, Settimana 17, Settimana 33, Settimana 53, Settimana 69
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Variazione percentuale rispetto al basale nel volume dei ventricoli laterali escludendo i pazienti con ematoma subdurale
Lasso di tempo: Basale, Settimana 17, Settimana 33, Settimana 53, Settimana 69
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I dati tridimensionali della risonanza magnetica (MRI) sono stati acquisiti e utilizzati per misurare il volume del cervello in ciascun punto temporale e i cambiamenti nel volume del cervello longitudinalmente. Le scansioni MRI cerebrali sono state eseguite in ciascun momento senza contrasto con gadolinio. I cambiamenti nella risonanza magnetica volumetrica sono stati misurati nelle regioni di interesse: ventricolare, caudato (sinistra e destra) e volume cerebrale totale. La scansione MRI basale è stata ottenuta entro 6 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. |
Basale, Settimana 17, Settimana 33, Settimana 53, Settimana 69
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Variazione percentuale rispetto al basale nel volume del caudato sinistro
Lasso di tempo: Basale, Settimana 17, Settimana 33, Settimana 53, Settimana 69
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I dati tridimensionali della risonanza magnetica (MRI) sono stati acquisiti e utilizzati per misurare il volume del cervello in ciascun punto temporale e i cambiamenti nel volume del cervello longitudinalmente. Le scansioni MRI cerebrali sono state eseguite in ciascun momento senza contrasto con gadolinio. I cambiamenti nella risonanza magnetica volumetrica sono stati misurati nelle regioni di interesse: ventricolare, caudato (sinistra e destra) e volume cerebrale totale. La scansione MRI basale è stata ottenuta entro 6 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. |
Basale, Settimana 17, Settimana 33, Settimana 53, Settimana 69
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Variazione percentuale rispetto al basale nel volume del caudato sinistro escludendo i pazienti con ematoma subdurale
Lasso di tempo: Basale, Settimana 17, Settimana 33, Settimana 53, Settimana 69
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I dati tridimensionali della risonanza magnetica (MRI) sono stati acquisiti e utilizzati per misurare il volume del cervello in ciascun punto temporale e i cambiamenti nel volume del cervello longitudinalmente. Le scansioni MRI cerebrali sono state eseguite in ciascun momento senza contrasto con gadolinio. I cambiamenti nella risonanza magnetica volumetrica sono stati misurati nelle regioni di interesse: ventricolare, caudato (sinistra e destra) e volume cerebrale totale. La scansione MRI basale è stata ottenuta entro 6 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. |
Basale, Settimana 17, Settimana 33, Settimana 53, Settimana 69
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Variazione percentuale rispetto al basale nel volume del caudato destro
Lasso di tempo: Basale, Settimana 17, Settimana 33, Settimana 53, Settimana 69
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I dati tridimensionali della risonanza magnetica (MRI) sono stati acquisiti e utilizzati per misurare il volume del cervello in ciascun punto temporale e i cambiamenti nel volume del cervello longitudinalmente. Le scansioni MRI cerebrali sono state eseguite in ciascun momento senza contrasto con gadolinio. I cambiamenti nella risonanza magnetica volumetrica sono stati misurati nelle regioni di interesse: ventricolare, caudato (sinistra e destra) e volume cerebrale totale. La scansione MRI basale è stata ottenuta entro 6 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. |
Basale, Settimana 17, Settimana 33, Settimana 53, Settimana 69
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Variazione percentuale rispetto al basale del volume del caudato destro escludendo i pazienti con ematoma subdurale
Lasso di tempo: Basale, Settimana 17, Settimana 33, Settimana 53, Settimana 69
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I dati tridimensionali della risonanza magnetica (MRI) sono stati acquisiti e utilizzati per misurare il volume del cervello in ciascun punto temporale e i cambiamenti nel volume del cervello longitudinalmente. Le scansioni MRI cerebrali sono state eseguite in ciascun momento senza contrasto con gadolinio. I cambiamenti nella risonanza magnetica volumetrica sono stati misurati nelle regioni di interesse: ventricolare, caudato (sinistra e destra) e volume cerebrale totale. La scansione MRI basale è stata ottenuta entro 6 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. |
Basale, Settimana 17, Settimana 33, Settimana 53, Settimana 69
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Variazione rispetto al basale della capacità funzionale totale (TFC) della scala unificata di valutazione della malattia di Huntington (UHDRS)
Lasso di tempo: Basale, Settimana 17, Settimana 33 e Settimana 69
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Il TFC si concentra sulla valutazione da parte del ricercatore della capacità del partecipante di svolgere una serie di attività della vita quotidiana.
Le risposte derivano dall'intervista con il partecipante e/o l'accompagnatore, se applicabile.
Il punteggio TFC varia da 0 a 13, con punteggi più alti che rappresentano un funzionamento migliore.
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Basale, Settimana 17, Settimana 33 e Settimana 69
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Variazione rispetto al basale della scala motoria totale (TMS) della Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS)
Lasso di tempo: Basale, Settimana 17, Settimana 33 e Settimana 69
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Il TMS è la somma cumulativa delle valutazioni motorie individuali ottenute durante la somministrazione della parte di valutazione motoria dell'UHDRS.
Il punteggio TMS varia da 0 a 124 con punteggi più alti che rappresentano un danno più significativo.
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Basale, Settimana 17, Settimana 33 e Settimana 69
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Variazione rispetto al basale della scala di indipendenza (IS) della Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS)
Lasso di tempo: Basale, Settimana 17, Settimana 33 e Settimana 69
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L'IS rappresenta la valutazione del ricercatore del livello di indipendenza del partecipante, compresi argomenti relativi all'occupazione, alle finanze, alla cura di sé e all'alimentazione.
La scala ha 19 punteggi distinti, da 10 (alimentazione tramite sonda, assistenza totale a letto) a 100 (nessuna assistenza speciale necessaria) con incrementi di 5 punti intermedi.
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Basale, Settimana 17, Settimana 33 e Settimana 69
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Concentrazioni di proteina mHTT e HTT totale nel liquido cerebrospinale
Lasso di tempo: Riferimento, settimana 9, settimana 17
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Proteina Huntingtina mutante (mHTT) e HTT totale misurati nel liquido cerebrospinale (CSF) ottenuto tramite puntura lombare. Il valore basale è l'ultima misurazione valutabile prima della prima somministrazione del farmaco in studio. |
Riferimento, settimana 9, settimana 17
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Concentrazioni di proteina mHTT e HTT totale nel plasma
Lasso di tempo: Riferimento, settimana 17
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Proteina Huntingtina mutante (mHTT) e HTT totale misurati nel plasma.
Il valore basale è l'ultima misurazione valutabile prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
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Riferimento, settimana 17
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Concentrazione plasmatica massima osservata (Cmax) di Branaplam e del suo metabolita UFB112
Lasso di tempo: pre-dose e 4, 7, 12, 22, 72 e 168 ore dopo la dose di branaplam alla Settimana 1 e alla Settimana 17
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I parametri farmacocinetici (PK) sono stati calcolati sulla base delle concentrazioni plasmatiche di branaplam e del suo metabolita UFB112 utilizzando metodi non compartimentali.
La Cmax è definita come la concentrazione massima (picco) osservata dopo una dose.
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pre-dose e 4, 7, 12, 22, 72 e 168 ore dopo la dose di branaplam alla Settimana 1 e alla Settimana 17
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Tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica (Tmax) di Branaplam e del suo metabolita UFB112
Lasso di tempo: pre-dose e 4, 7, 12, 22, 72 e 168 ore dopo la dose di branaplam alla Settimana 1 e alla Settimana 17
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I parametri farmacocinetici sono stati calcolati sulla base delle concentrazioni plasmatiche di branaplam e del suo metabolita UFB112 utilizzando metodi non compartimentali.
Il Tmax è definito come il tempo necessario per raggiungere la concentrazione massima (picco) dopo una dose.
Per i calcoli sono stati considerati i tempi di campionamento effettivamente registrati.
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pre-dose e 4, 7, 12, 22, 72 e 168 ore dopo la dose di branaplam alla Settimana 1 e alla Settimana 17
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Area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal tempo zero a 168 ore (AUC0-168h) di Branaplam e del suo metabolita UFB112
Lasso di tempo: pre-dose e 4, 7, 12, 22, 72 e 168 ore dopo la dose di branaplam alla Settimana 1 e alla Settimana 17
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I parametri farmacocinetici sono stati calcolati sulla base delle concentrazioni plasmatiche di branaplam e del suo metabolita UFB112 utilizzando metodi non compartimentali.
Per il calcolo dell’AUC0-168h è stato utilizzato il metodo trapezoidale lineare.
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pre-dose e 4, 7, 12, 22, 72 e 168 ore dopo la dose di branaplam alla Settimana 1 e alla Settimana 17
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Area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal tempo zero all'infinito (AUCinf) di Branaplam e del suo metabolita UFB112
Lasso di tempo: pre-dose e 4, 7, 12, 22, 72 e 168 ore dopo la dose di branaplam alla settimana 1
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I parametri farmacocinetici sono stati calcolati sulla base delle concentrazioni plasmatiche di branaplam e del suo metabolita UFB112 utilizzando metodi non compartimentali.
Per il calcolo dell'AUCinf sono stati utilizzati il metodo trapezoidale lineare e l'analisi di regressione della fase di eliminazione terminale.
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pre-dose e 4, 7, 12, 22, 72 e 168 ore dopo la dose di branaplam alla settimana 1
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Concentrazione minima (Ctrough) di Branaplam e del suo metabolita UFB112 nel plasma
Lasso di tempo: pre-dose alle settimane 2, 3, 5, 9, 13 e 17
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Le concentrazioni di Branaplam e del suo metabolita UFB112 sono state determinate nel plasma.
Il Ctrough è definito come la concentrazione raggiunta immediatamente prima della somministrazione della dose successiva.
Tutte le concentrazioni del farmaco al di sotto del limite inferiore di quantificazione sono state trattate come zero per il calcolo dei parametri PK.
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pre-dose alle settimane 2, 3, 5, 9, 13 e 17
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Concentrazione minima (Ctrough) di Branaplam e del suo metabolita UFB112 nel liquido cerebrospinale
Lasso di tempo: pre-dose alle settimane 9 e 17
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Le concentrazioni di branaplam e del suo metabolita UFB112 sono state determinate nel liquido cerebrospinale (CSF) ottenuto tramite puntura lombare.
Il Ctrough è definito come la concentrazione raggiunta immediatamente prima della somministrazione della dose successiva.
Tutte le concentrazioni del farmaco al di sotto del limite inferiore di quantificazione sono state trattate come zero per il calcolo dei parametri PK.
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pre-dose alle settimane 9 e 17
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Rapporto di concentrazione liquido cerebrospinale/plasma di Branaplam e del suo metabolita UFB112
Lasso di tempo: pre-dose alle settimane 9 e 17
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Le concentrazioni di branaplam e del suo metabolita UFB112 sono state determinate nel plasma e nel liquido cerebrospinale (CSF) ottenuto mediante puntura lombare.
I rapporti di concentrazione CSF/plasma sono stati calcolati per i soggetti per i quali le concentrazioni di CSF e plasma erano disponibili al rispettivo punto temporale.
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pre-dose alle settimane 9 e 17
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Numero di partecipanti con aumento e recupero della NfL
Lasso di tempo: Dal basale (prima della prima dose del trattamento in studio) fino alla settimana 17 (CSF) e alla settimana 69 (siero)
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La catena leggera del neurofilamento (NfL) è una proteina citoplasmatica neuronale altamente espressa negli assoni mielinizzati di grosso calibro. I suoi livelli aumentano nel liquido cerebrospinale (CSF) e nel siero in caso di danno assonale in una varietà di disturbi neurologici. I livelli di NfL sono stati determinati nel siero e nel liquido cerebrospinale e sono state definite le seguenti 3 categorie:
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Dal basale (prima della prima dose del trattamento in studio) fino alla settimana 17 (CSF) e alla settimana 69 (siero)
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Collaboratori e investigatori
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Completamento primario (Effettivo)
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Date di iscrizione allo studio
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Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie del cervello
- Malattie del sistema nervoso centrale
- Malattie del sistema nervoso
- Disordini mentali
- Malattie genetiche, congenite
- Disturbi neurocognitivi
- Disturbi cognitivi
- Demenza
- Malattie Neurodegenerative
- Disturbi del movimento
- Malattie Eredodegenerative, Sistema Nervoso
- Malattie dei gangli basali
- Discinesia
- Corea
- Malattia di Huntington
Altri numeri di identificazione dello studio
- CLMI070C12203
- 2020-000105-92 (Numero EudraCT)
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