Um estudo de descoberta de intervalo de dose com extensão aberta para avaliar a segurança de LMI070/Branaplam oral na doença de Huntington manifestada precocemente (VIBRANT-HD)
Um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo para determinação de intervalo de dose com extensão aberta para avaliar a segurança, farmacocinética e farmacodinâmica de LMI070/Branaplam administrado como doses orais semanais em participantes com doença de Huntington manifesta precoce
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este estudo é um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, que será conduzido em aproximadamente 75 participantes em HD de manifestação inicial.
Após a conclusão das avaliações de triagem e linha de base, os participantes entrarão no Período de Tratamento Principal, que é duplo-cego e controlado por placebo. O período de tratamento principal inclui um período de determinação da faixa de dose (DRF) de 17 semanas, seguido por um período de extensão cega de até 53 semanas. Três coortes serão inscritas no Período de Tratamento Principal, e os dados de cada coorte serão avaliados quanto à eficácia e segurança antes de prosseguir para uma nova coorte com uma dose mais alta. O Período de Tratamento Principal servirá para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética(s) (PK) e farmacodinâmica(s) (PD) e para encontrar a(s) melhor(es) dose(s) para uso em estudos futuros.
Depois que a(s) dose(s) for(em) determinada(s) no final do Período de Tratamento Principal, os participantes passarão para a Extensão de Rótulo Aberto (OLE) e receberão branaplam por aproximadamente 1 ano e comparecerão a consultas clínicas a cada 4 semanas. No final do OLE, o estudo pode ser alterado para fornecer branaplam aberto por mais de 1 ano ou um estudo de extensão separado pode ser iniciado.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Bochum, Alemanha, 44791
- Novartis Investigative Site
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Muenster, Alemanha, 48149
- Novartis Investigative Site
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Ulm, Alemanha, 89081
- Novartis Investigative Site
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Quebec
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Montreal, Quebec, Canadá, H2W 1T8
- Novartis Investigative Site
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Barcelona, Espanha, 08041
- Novartis Investigative Site
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Madrid, Espanha, 28034
- Novartis Investigative Site
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Catalunya
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Barcelona, Catalunya, Espanha, 08036
- Novartis Investigative Site
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Angers Cedex 9, França, 49933
- Novartis Investigative Site
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Creteil, França, 94010
- Novartis Investigative Site
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Lille, França, 59037
- Novartis Investigative Site
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Budapest, Hungria, H-1083
- Novartis Investigative Site
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Szeged, Hungria, 6720
- Novartis Investigative Site
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão
- O consentimento informado assinado deve ser obtido antes da participação no estudo.
- Doença de Huntington clinicamente diagnosticada em Estágio 1 ou 2 com um nível de confiança diagnóstica (DCL) = 4 e uma Escala de Avaliação da Doença de Huntington (UHDRS) Total Functional Capacity (TFC) >8 na triagem.
- Doença de Huntington geneticamente confirmada, com presença de ≥40 repetições de citosina-adeninaguanina (CAG) no gene da huntingtina.
- Participantes de ambos os sexos com idade entre 25 e 75 anos, inclusive, no dia da assinatura do Consentimento Livre e Esclarecido.
Critério de exclusão
- Participação prévia em ensaio clínico investigando uma terapia de redução da huntingtina (a menos que o participante tenha recebido apenas placebo).
- Participantes em uso de medicamentos proibidos pelo protocolo.
- Qualquer histórico médico, cirurgia lombar ou condição que interfira na capacidade de concluir as avaliações especificadas no protocolo,
- O participante tem outras condições médicas graves, agudas ou crônicas, incluindo condições psiquiátricas instáveis ou anormalidades laboratoriais que, na opinião do investigador, podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou que podem interferir na interpretação dos resultados do estudo.
- Qualquer condição cirúrgica ou médica que possa colocar o participante em risco em caso de participação no estudo. O investigador deve fazer essa determinação levando em consideração o histórico médico do participante e/ou evidência clínica ou laboratorial na visita de triagem:
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Braço de Tratamento A
Branaplam 56 mg solução oral uma vez por semana
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modificador de splicing do ácido ribonucleico mensageiro (RNA).
Branaplam foi administrado como solução oral uma vez por semana.
Outros nomes:
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Experimental: Braço de Tratamento B
Branaplam 112 mg solução oral uma vez por semana
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modificador de splicing do ácido ribonucleico mensageiro (RNA).
Branaplam foi administrado como solução oral uma vez por semana.
Outros nomes:
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Experimental: Braço de Tratamento C ou X ou Y
(C) Branaplam 154 mg solução oral uma vez por semana, OU (X) Branaplam 84 mg solução oral uma vez por semana OU (Y) Branaplam 28 mg solução oral uma vez por semana
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modificador de splicing do ácido ribonucleico mensageiro (RNA).
Branaplam foi administrado como solução oral uma vez por semana.
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: Placebo
Solução oral de placebo correspondente uma vez por semana
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Solução oral de placebo correspondente uma vez por semana
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Alteração percentual da linha de base até a semana 17 na proteína mHTT no LCR
Prazo: Linha de base, semana 17
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A proteína Huntingtina mutante (mHTT) foi medida no líquido cefalorraquidiano (LCR) obtido por punção lombar. A alteração percentual desde o valor basal até a Semana 17 na proteína mHTT no LCR foi calculada com a seguinte fórmula: (mHTTsemana17 - mHTTbaseline)/ mHTTbaseline * 100. O valor basal para mHTT são as últimas medições avaliáveis antes da primeira administração do medicamento em estudo. |
Linha de base, semana 17
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Número de participantes com eventos adversos (EAs) e eventos adversos graves (EAGs)
Prazo: Desde a primeira dose do tratamento do estudo até a semana 69
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Incidência de EAs (quaisquer EAs, independentemente da gravidade) e EAGs, incluindo alterações nos sinais vitais, exame neurológico, eletrocardiogramas (ECGs) e parâmetros laboratoriais qualificados e relatados como EAs. Os participantes receberam o tratamento do estudo até no máximo a semana 20 (placebo) e a semana 22 (branaplam). |
Desde a primeira dose do tratamento do estudo até a semana 69
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Alteração percentual da linha de base no volume cerebral total
Prazo: Linha de base, semana 17, semana 33, semana 53, semana 69
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Dados tridimensionais de ressonância magnética (MRI) foram adquiridos e usados para medir o volume cerebral em cada momento e as alterações no volume cerebral longitudinalmente. Exames de ressonância magnética cerebral foram realizados em cada momento sem contraste de gadolínio. As alterações na ressonância magnética volumétrica foram medidas em regiões de interesse: volume ventricular, caudado (esquerdo e direito) e volume cerebral total. A ressonância magnética inicial foi obtida 6 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. |
Linha de base, semana 17, semana 33, semana 53, semana 69
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Alteração percentual da linha de base no volume cerebral total, excluindo pacientes com hematoma subdural
Prazo: Linha de base, semana 17, semana 33, semana 53, semana 69
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Dados tridimensionais de ressonância magnética (MRI) foram adquiridos e usados para medir o volume cerebral em cada momento e as alterações no volume cerebral longitudinalmente. Exames de ressonância magnética cerebral foram realizados em cada momento sem contraste de gadolínio. As alterações na ressonância magnética volumétrica foram medidas em regiões de interesse: volume ventricular, caudado (esquerdo e direito) e volume cerebral total. A ressonância magnética inicial foi obtida 6 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. |
Linha de base, semana 17, semana 33, semana 53, semana 69
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Alteração percentual da linha de base no volume dos ventrículos laterais
Prazo: Linha de base, semana 17, semana 33, semana 53, semana 69
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Dados tridimensionais de ressonância magnética (MRI) foram adquiridos e usados para medir o volume cerebral em cada momento e as alterações no volume cerebral longitudinalmente. Exames de ressonância magnética cerebral foram realizados em cada momento sem contraste de gadolínio. As alterações na ressonância magnética volumétrica foram medidas em regiões de interesse: volume ventricular, caudado (esquerdo e direito) e volume cerebral total. A ressonância magnética inicial foi obtida 6 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. |
Linha de base, semana 17, semana 33, semana 53, semana 69
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Alteração percentual da linha de base no volume dos ventrículos laterais, excluindo pacientes com hematoma subdural
Prazo: Linha de base, semana 17, semana 33, semana 53, semana 69
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Dados tridimensionais de ressonância magnética (MRI) foram adquiridos e usados para medir o volume cerebral em cada momento e as alterações no volume cerebral longitudinalmente. Exames de ressonância magnética cerebral foram realizados em cada momento sem contraste de gadolínio. As alterações na ressonância magnética volumétrica foram medidas em regiões de interesse: volume ventricular, caudado (esquerdo e direito) e volume cerebral total. A ressonância magnética inicial foi obtida 6 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. |
Linha de base, semana 17, semana 33, semana 53, semana 69
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Alteração percentual da linha de base no volume caudado esquerdo
Prazo: Linha de base, semana 17, semana 33, semana 53, semana 69
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Dados tridimensionais de ressonância magnética (MRI) foram adquiridos e usados para medir o volume cerebral em cada momento e as alterações no volume cerebral longitudinalmente. Exames de ressonância magnética cerebral foram realizados em cada momento sem contraste de gadolínio. As alterações na ressonância magnética volumétrica foram medidas em regiões de interesse: volume ventricular, caudado (esquerdo e direito) e volume cerebral total. A ressonância magnética inicial foi obtida 6 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. |
Linha de base, semana 17, semana 33, semana 53, semana 69
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Alteração percentual da linha de base no volume caudado esquerdo, excluindo pacientes com hematoma subdural
Prazo: Linha de base, semana 17, semana 33, semana 53, semana 69
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Dados tridimensionais de ressonância magnética (MRI) foram adquiridos e usados para medir o volume cerebral em cada momento e as alterações no volume cerebral longitudinalmente. Exames de ressonância magnética cerebral foram realizados em cada momento sem contraste de gadolínio. As alterações na ressonância magnética volumétrica foram medidas em regiões de interesse: volume ventricular, caudado (esquerdo e direito) e volume cerebral total. A ressonância magnética inicial foi obtida 6 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. |
Linha de base, semana 17, semana 33, semana 53, semana 69
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Alteração percentual da linha de base no volume caudado direito
Prazo: Linha de base, semana 17, semana 33, semana 53, semana 69
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Dados tridimensionais de ressonância magnética (MRI) foram adquiridos e usados para medir o volume cerebral em cada momento e as alterações no volume cerebral longitudinalmente. Exames de ressonância magnética cerebral foram realizados em cada momento sem contraste de gadolínio. As alterações na ressonância magnética volumétrica foram medidas em regiões de interesse: volume ventricular, caudado (esquerdo e direito) e volume cerebral total. A ressonância magnética inicial foi obtida 6 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. |
Linha de base, semana 17, semana 33, semana 53, semana 69
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Alteração percentual da linha de base no volume caudado direito, excluindo pacientes com hematoma subdural
Prazo: Linha de base, semana 17, semana 33, semana 53, semana 69
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Dados tridimensionais de ressonância magnética (MRI) foram adquiridos e usados para medir o volume cerebral em cada momento e as alterações no volume cerebral longitudinalmente. Exames de ressonância magnética cerebral foram realizados em cada momento sem contraste de gadolínio. As alterações na ressonância magnética volumétrica foram medidas em regiões de interesse: volume ventricular, caudado (esquerdo e direito) e volume cerebral total. A ressonância magnética inicial foi obtida 6 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. |
Linha de base, semana 17, semana 33, semana 53, semana 69
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Alteração da linha de base nas Escalas Unificadas de Avaliação da Doença de Huntington (UHDRS) Capacidade Funcional Total (TFC)
Prazo: Linha de base, semana 17, semana 33 e semana 69
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O TFC concentra-se na avaliação do investigador sobre a capacidade do participante de realizar uma série de atividades da vida diária.
As respostas são derivadas de entrevista com o participante e/ou acompanhante, se for o caso.
A pontuação do TFC varia de 0 a 13, com pontuações mais altas representando melhor funcionamento.
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Linha de base, semana 17, semana 33 e semana 69
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Mudança da linha de base nas Escalas Unificadas de Avaliação da Doença de Huntington (UHDRS) Escala Motora Total (TMS)
Prazo: Linha de base, semana 17, semana 33 e semana 69
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O TMS é a soma cumulativa das classificações motoras individuais obtidas durante a administração da parte de avaliação motora do UHDRS.
A pontuação TMS varia de 0 a 124, com pontuações mais altas representando comprometimento mais significativo.
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Linha de base, semana 17, semana 33 e semana 69
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Mudança da linha de base na Escala de Independência (IS) das Escalas Unificadas de Avaliação da Doença de Huntington (UHDRS)
Prazo: Linha de base, semana 17, semana 33 e semana 69
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O IS representa a avaliação do investigador sobre o nível de independência do participante, incluindo temas de emprego, finanças, autocuidado e alimentação.
A escala tem 19 pontuações discretas, de 10 (alimentação por sonda, cuidados totais com o leito) a 100 (nenhum cuidado especial necessário) com incrementos de 5 pontos entre elas.
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Linha de base, semana 17, semana 33 e semana 69
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Concentrações de proteína mHTT e HTT total no LCR
Prazo: Linha de base, semana 9, semana 17
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Proteína Huntingtina mutante (mHTT) e HTT total medidos no líquido cefalorraquidiano (LCR) obtido por punção lombar. O valor basal é a última medição avaliável antes da primeira administração do medicamento em estudo. |
Linha de base, semana 9, semana 17
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Concentrações de Proteína mHTT e HTT Total no Plasma
Prazo: Linha de base, semana 17
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Proteína Huntingtina Mutante (mHTT) e HTT total medidos no plasma.
O valor basal é a última medição avaliável antes da primeira administração do medicamento em estudo.
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Linha de base, semana 17
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Concentração plasmática máxima observada (Cmax) de Branaplam e seu metabólito UFB112
Prazo: pré-dose e 4, 7, 12, 22, 72 e 168 horas após a dose de branaplam na semana 1 e na semana 17
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Os parâmetros farmacocinéticos (PK) foram calculados com base nas concentrações plasmáticas de branaplam e do seu metabolito UFB112, utilizando métodos não compartimentais.
Cmax é definida como a concentração máxima (pico) observada após uma dose.
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pré-dose e 4, 7, 12, 22, 72 e 168 horas após a dose de branaplam na semana 1 e na semana 17
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Hora de atingir a concentração plasmática máxima (Tmax) de Branaplam e seu metabólito UFB112
Prazo: pré-dose e 4, 7, 12, 22, 72 e 168 horas após a dose de branaplam na semana 1 e na semana 17
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Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados com base nas concentrações plasmáticas de branaplam e do seu metabolito UFB112, utilizando métodos não compartimentais.
Tmax é definido como o tempo para atingir a concentração máxima (pico) após uma dose.
Os tempos reais de amostragem registrados foram considerados para os cálculos.
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pré-dose e 4, 7, 12, 22, 72 e 168 horas após a dose de branaplam na semana 1 e na semana 17
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Área sob a curva de concentração plasmática-tempo do tempo zero a 168 horas (AUC0-168h) de Branaplam e seu metabólito UFB112
Prazo: pré-dose e 4, 7, 12, 22, 72 e 168 horas após a dose de branaplam na semana 1 e na semana 17
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Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados com base nas concentrações plasmáticas de branaplam e do seu metabolito UFB112, utilizando métodos não compartimentais.
O método trapezoidal linear foi utilizado para cálculo da AUC0-168h.
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pré-dose e 4, 7, 12, 22, 72 e 168 horas após a dose de branaplam na semana 1 e na semana 17
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Área sob a curva de concentração plasmática-tempo do tempo zero ao infinito (AUCinf) de Branaplam e seu metabólito UFB112
Prazo: pré-dose e 4, 7, 12, 22, 72 e 168 horas após a dose de branaplam na Semana 1
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Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados com base nas concentrações plasmáticas de branaplam e do seu metabolito UFB112, utilizando métodos não compartimentais.
O método trapezoidal linear e a análise de regressão da fase de eliminação terminal foram utilizados para o cálculo da AUCinf.
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pré-dose e 4, 7, 12, 22, 72 e 168 horas após a dose de branaplam na Semana 1
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Concentração mínima (Ctrough) de Branaplam e seu metabólito UFB112 no plasma
Prazo: pré-dose nas semanas 2, 3, 5, 9, 13 e 17
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As concentrações de branaplam e seu metabólito UFB112 foram determinadas no plasma.
Cvale é definido como a concentração atingida imediatamente antes da administração da próxima dose.
Todas as concentrações de fármaco abaixo do limite inferior de quantificação foram tratadas como zero para o cálculo dos parâmetros farmacocinéticos.
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pré-dose nas semanas 2, 3, 5, 9, 13 e 17
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Concentração mínima (Ctrough) de Branaplam e seu metabólito UFB112 no LCR
Prazo: pré-dose nas semanas 9 e 17
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As concentrações de branaplam e seu metabólito UFB112 foram determinadas no líquido cefalorraquidiano (LCR) obtido por punção lombar.
Cvale é definido como a concentração atingida imediatamente antes da administração da próxima dose.
Todas as concentrações de fármaco abaixo do limite inferior de quantificação foram tratadas como zero para o cálculo dos parâmetros farmacocinéticos.
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pré-dose nas semanas 9 e 17
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Razão de concentração LCR/Plasma de Branaplam e seu metabólito UFB112
Prazo: pré-dose nas semanas 9 e 17
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As concentrações de branaplam e seu metabólito UFB112 foram determinadas no plasma e no líquido cefalorraquidiano (LCR) obtido por punção lombar.
As razões de concentração LCR/plasma foram calculadas para indivíduos para os quais as concentrações de LCR e plasma estavam disponíveis no respectivo momento.
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pré-dose nas semanas 9 e 17
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Número de participantes com aumento e recuperação de NfL
Prazo: Desde a linha de base (antes da primeira dose do tratamento do estudo) até a Semana 17 (LCR) e Semana 69 (soro)
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A cadeia leve do neurofilamento (NfL) é uma proteína citoplasmática neuronal altamente expressa em axônios mielinizados de grande calibre. Seus níveis aumentam no líquido cefalorraquidiano (LCR) e no soro em caso de dano axonal em uma variedade de distúrbios neurológicos. Os níveis de NfL foram determinados no soro e no LCR e foram definidas as 3 categorias a seguir:
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Desde a linha de base (antes da primeira dose do tratamento do estudo) até a Semana 17 (LCR) e Semana 69 (soro)
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Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
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Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Cerebrais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
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- Transtornos Mentais, Desordem Mental
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- Doença de Huntington
Outros números de identificação do estudo
- CLMI070C12203
- 2020-000105-92 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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