Fase 1/2a-undersøgelse af Belantamab Mafodotin i recidiverende eller refraktær AL-amyloidose

Inklusionskriterier:

1. Deltagere medicinsk diagnosticeret med recidiverende eller refraktær Amyloid Light Chain Amyloidosis (AL-amyloidose) med mere end én behandlingslinje som nedenfor:

   1. Skal have modtaget en proteosomhæmmer, alkylator og anti-cluster of differentiation 38 (CD38) antistof (f.eks. daratumumab - for patienter, der var kvalificerede til at modtage i nydiagnosticeret AL Amyloidose) og autolog stamcelletransplantation (for transplantationsberettigede kandidater).

      Og

   2. Mislykket behandling og/eller intolerant/uegnet for ovennævnte midler
   3. Patienter, som ikke opnår delvis hæmatologisk respons eller bedre efter 2 cyklusser af induktionsterapi for nyligt diagnosticeret AL-amyloidose, er også kvalificerede.
2. Deltageren skal være over 18 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
3. Deltager- og sygdomskarakteristika: Patienten skal have primær systemisk AL-amyloidose, histologisk bekræftet ved den indledende diagnose før påbegyndelse af 1.-linjebehandling med positiv Congo-rød farve med grøn dobbeltbrydning ved polariseret lysmikroskopi, Eller karakteristisk udseende ved elektronmikroskopi OG bekræftende AL-amyloidtypning (massespektrometri-baseret proteomanalyse eller immunfluorescens).
4. Patienten skal have målbar sygdom inden for 28 dage før registrering; serumkvantitative immunoglobuliner (immunoglobulin G (IgG), immunglobulin A (IgA) og immunglobulin M (IgM), serumfri kappa og lambda og serumproteinelektroforese (SPEP) med M-protein kvantificering skal opnås inden for 14 dage før registrering .

5. Målbar sygdom af amyloid let kæde amyloidose som defineret ved mindst én af følgende:

   1. Serum M-protein ≥0,5 g/dL ved proteinelektroforese (rutinemæssig serumproteinelektroforese og immunfiksering).
   2. Serumfri let kæde ≥50 mg/L med et unormalt kappa: lambda-forhold eller forskellen mellem de involverede og ikke-involverede frie lette kæder (dFLC) ≥50 mg/L.

6. Et eller flere organer påvirket af AL-amyloidose i henhold til konsensusretningslinjer nedenfor pr. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) retningslinjer version 1.2016:

   en. Hjerteinddragelse i. Gennemsnitlig venstre ventrikulær vægtykkelse på ekkokardiogram større end eller lig med 12 mm i fravær af hypertension eller hjerteklapsygdom, ELLER N-terminalt fragment hjernenatriuretisk protein (NT-pro) hjernenatriuretisk peptid (BNP) større end 332 ng/ml leveret at patienten ikke har nedsat nyrefunktion (som defineret ved beregnet kreatininclearance mindre end 25 ml/min) inden for 14 dage før registrering, ELLER tidligere hjertebiopsi (på diagnosetidspunktet), der viser amyloidaflejring med tidligere dokumenterede eller aktuelt noterede kliniske symptomer og tegn, der understøtter en diagnose af hjertesvigt i mangel af en alternativ forklaring på hjertesvigt.

   b. Ikke-hjerteorganinddragelse

   jeg. Nyre: albuminuri større end eller lig med 500 mg pr. dag på en 24-timers urinprøve inden for 35 dage før registrering, ELLER forudgående nyrebiopsi (på diagnosetidspunktet), der viser amyloidaflejring.

   ii. Lever: hepatomegali (totalt leverspænd > 15 cm) som vist ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) inden for 35 dage før registrering ELLER alkalisk fosfatase (ALP) større end 1,5 gange den institutionelle øvre grænse for normal inden for 14 dage før registrering, ELLER tidligere leverbiopsi (på diagnosetidspunktet), der viser amyloidaflejring.

   iii. Mave-tarmkanalen: direkte biopsiverifikation med symptomer.

   iv. Lunge: biopsi verifikationer med symptomer og interstitielt radiografisk mønster.

   v. Blødt væv: tungeforstørrelse, klinisk, artropati, claudicatio, formodet vaskulær amyloid, hudpåvirkning, karpaltunnelsyndrom, myopati ved biopsi eller pseudohypertrofi.

7. Patienter skal have afsluttet anden systemisk terapi eller forsøgslægemiddel > 28 dage eller fem halveringstider før registrering, operation (bortset fra biopsier) > 28 dage før registrering og enhver autolog stamcelletransplantation (ASCT) > 100 dage før registrering .
8. Patienter skal have en komplet sygehistorie og fysisk undersøgelse inden for 14 dage før registrering.
9. New York Heart Association (NYHA) klasse 1 - 3a, som har været klinisk stabil i 56 dage før registrering
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsscore 0, 1 eller 2
11. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ved ekkokardiogram (ECHO) > 35 % inden for 28 dage før registrering.

12. Tilstrækkelige organsystemfunktioner inden for 14 dage efter registrering som defineret af laboratorievurderingerne nedenfor:

    a) Hæmatologisk i) Absolut neutrofiltal (ANC): ≥1,0 ​​× 109/L * ii) Hæmoglobin: ≥8,0 g/dL * iii) Blodplader: ≥50 × 109/L *

    b) Hepatisk i) Total bilirubin: 1,5 × øvre normalgrænse (ULN); (Isoleret bilirubin ≥1,5 × ULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret, og direkte bilirubin er

    c) Nyre i) Estimeret glomerulær rate (eGFRª): ≥30 ml/min/1,73 m2 Bemærk: Laboratorieresultater opnået under screening bør bruges til at bestemme berettigelseskriterier. I situationer, hvor laboratorieresultater er uden for det tilladte område, kan investigator teste deltageren igen, og det efterfølgende screeningsresultat inden for rækkevidde kan bruges til at bekræfte berettigelse.

    * Uden vækstfaktor eller celletransfusionsstøtte i de sidste 14 dage før testning, eksklusive erythropoietin.

    ª Som beregnet ved modificeret kost ved nyresygdom (MDRD) formel (bilag 4 i protokol)

13. Kvinder i den fødedygtige alder: Disse deltagere skal have en negativ baseline-graviditetstest inden for 72 timer før registrering; dette kan enten være en serum- eller uringraviditetstest med en følsomhed på mindst 50 milli-international enhed (mIU)/ml; kvinder i den fødedygtige alder skal også acceptere: (1) at få foretaget en graviditetstest før starten af ​​hver behandlingscyklus og (2) enten at forpligte sig til fortsat afholdenhed fra heteroseksuelt samleje eller at bruge effektiv prævention, mens de får undersøgelsesmedicin og i mindst 4 måneder efter modtagelse af den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet; kvinder anses for at være i den fødedygtige alder, hvis de har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder; ud over rutinepræventionsmetoder omfatter effektiv prævention også heteroseksuel cølibat og kirurgi beregnet til at forhindre graviditet (eller med en bivirkning af graviditetsforebyggelse) defineret som en hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral tubal ligering; men hvis en tidligere cølibatpatient på noget tidspunkt vælger at blive heteroseksuelt aktiv i løbet af tidsperioden for brug af præventionsforanstaltninger, der er beskrevet i protokollen, er hun ansvarlig for at påbegynde præventionsforanstaltninger.

    1. Er en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) og bruger en præventionsmetode, der er yderst effektiv (med en fejlrate på
    2. En WOCBP skal have en negativ serumgraviditetstest (som krævet af lokale regler) inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelsesintervention.
    3. Efterforskeren er ansvarlig for gennemgang af sygehistorie, menstruationshistorie og nylig seksuel aktivitet for at mindske risikoen for inklusion af en kvinde med en næsten uopdaget graviditet.
    4. Ikke-fertilitet er defineret som følger (af andre end medicinske årsager):

    jeg. ≥45 år og ikke haft menstruation i >1 år.

    ii. Patienter, der har været amenorré for

    iii. Post-hysterektomi, post-bilateral oophorektomi eller post-tubal ligering. Dokumenteret hysterektomi eller ooforektomi skal bekræftes med lægejournaler over selve indgrebet eller bekræftes ved ultralyd. Tubal ligering skal bekræftes med lægejournaler over den faktiske procedure.

14. Mandlige deltagere er berettigede til at deltage, hvis de accepterer følgende i interventionsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen for at muliggøre clearance af enhver ændret sædcelle:

    1. Afstå fra at donere sæd

       Plus enten:

    2. være afholdende fra heteroseksuelt samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedholdende) og acceptere at forblive afholdende

       Eller

    3. accepterer at bruge en barrieremetode til prævention (f.eks. mandligt kondom), selvom de har gennemgået en vellykket vasektomi, og den kvindelige partner til at bruge en ekstra højeffektiv præventionsmetode med en fejlrate på

15. Patienter med human immundefektvirus (HIV) infektion er berettiget, hvis:

    1. patienter uden en historie med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-definerende opportunistiske infektioner
    2. patienter med en historie med AIDS-definerende opportunistisk infektion kan være berettigede, hvis de ikke har haft en opportunistisk infektion inden for de seneste 12 måneder.
    3. Patienter i aktiv antiretroviral behandling er kvalificerede, så længe antiretroviral behandling er etableret i mindst fire uger og har en HIV-virusbelastning på mindre end 400 kopier/ml før indskrivning.

16. Patienter med kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion eller kronisk hepatitis C-virus (HCV)-infektion eller virologisk undertrykt HCV-behandling er berettiget, hvis:

    1. Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg)-negative, anti-hæmoglobin C (HBc)-positive patienter har lavere risiko for HBV-reaktivering sammenlignet med HBsAg-positive patienter, risiko for HBV-reaktivering bør overvejes hos alle patienter, og hvis patienter kan være på anti-HBV-profylakse før påbegyndelse af anti-cancerbehandling.
    2. Patienter med kronisk HBV-infektion med aktiv sygdom, som opfylder kriterierne for anti-HBV-behandling, bør være i suppressiv antiviral behandling før påbegyndelse af cancerbehandling.
    3. Patienter, der aktivt er i behandling for HCV, bør have HCV under kvantificeringsgrænsen før påbegyndelse af anti-cancerbehandling.
    4. Patienter, der er HCV-antistof (Ab)-positive, men HCV-ribonukleinsyre (RNA)-negative på grund af forudgående behandling eller naturlig opløsning af infektion er kvalificerede.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter tidligere behandlet for aktivt symptomatisk myelomatose.
2. Enhver hornhindesygdom undtagen mild epitelial punktformig keratopati.
3. Patienter med kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkratiske reaktioner på belantamab mafodotin eller lægemidler, der er kemisk relateret til belantamab mafodotin, eller nogen af ​​komponenterne i undersøgelsesbehandlingen.
4. Patienter kvalificeret til autolog stamcelletransplantation (ASCT).

5. Bevis for signifikant kardiovaskulær tilstand som specificeret nedenfor:

   1. N-terminalt prohormon af hjernens natriuretiske peptid (NT-proBNP) ≥ 8500ng/L inden for 14 dage efter registrering.
   2. New York Heart Association (NYHA) klassifikation IIIB (3b) til IV (4) hjertesvigt
   3. Hjertesvigt, der efter investigatorens opfattelse er på baggrund af iskæmisk hjertesygdom (f.eks. tidligere myokardieinfarkt med dokumenteret hjerteenzymforhøjelse og elektrokardiogram (EKG) ændringer) eller ukorrigeret klapsygdom og ikke primært på grund af AL amyloid kardiomyopati
   4. Ustabilt hjertesvigt defineret som akut hospitalsindlæggelse for forværring eller dekompenseret hjerteinsufficiens eller synkopal episode inden for 1 måned efter screening
   5. Personer med en historie med vedvarende ventrikulær takykardi eller aborteret ventrikulær fibrillation eller med en historie med atrioventrikulær nodal eller sinoatrial (SA) nodal dysfunktion, for hvilken en pacemaker/implanterbar cardioverter-defibrillator (ICD) er indiceret, men ikke anbragt (personer, der har en pacemaker) /ICD er tilladt på studiet)
   6. Interval fra Q-bølgen på EKG til punkt T vha. Fredericias formel (QTcF) > 500 msek. Forsøgspersoner, der har en pacemaker, kan inkluderes uanset det beregnede QTc-interval
   7. Symptomatisk, klinisk signifikant autonom neuropati, som efterforskeren mener vil udelukke administration af undersøgelsesbehandling
   8. Akut koronarsyndrom eller enhver form for koronar revaskulariseringsprocedure, herunder koronararterie bypasstransplantation (CABG), inden for 6 måneder efter screening
   9. Forudgående solid organtransplantation, eller forventes at gennemgå solid organtransplantation, eller kræve venstre ventrikulær assisterende enhed (LVAD) implantation, i løbet af undersøgelsen
   10. Slagtilfælde inden for 6 måneder efter screening eller forbigående iskæmisk anfald (TIA) inden for 3 måneder efter screening
   11. Evidens for aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier, herunder klinisk signifikante EKG-abnormiteter såsom 2. grads (Mobitz Type II) eller 3. grads atrioventrikulær (AV) blokering
   12. Anamnese med myokardieinfarkt, akutte koronare syndromer (herunder ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting eller bypasstransplantation inden for tre (3) måneder efter screening
   13. Ukontrolleret hypertension
6. Tidligere malignitetshistorie med undtagelse af følgende: tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, kurativt behandlet ikke-melanom hudkræft, in situ livmoderhalskræft, tilstrækkeligt behandlet stadium I eller II kræft, hvorfra patienten i øjeblikket er i fuldstændig remission , eller enhver anden kræftsygdom, hvor patienten har været sygdomsfri i mindst to år.
7. Tilstedeværelse af enhver comorbid eller ukontrolleret medicinsk tilstand (f.eks. diabetes mellitus eller ukontrolleret hypertension) ved screening, hvilket efter investigators mening ville øge den potentielle risiko for forsøgspersonen.
8. Uvilje eller manglende evne til at følge de procedurer, der er beskrevet i protokollen.
9. Modtaget et forsøgslægemiddel (herunder forsøgsvacciner) eller brugt et invasivt forsøgsmedicinsk udstyr inden for 4 uger eller fem halveringstider, alt efter hvad der er kortest, før cyklus 1 dag 1.
10. Deltageren må ikke bruge kontaktlinser under deltagelse i denne undersøgelse.
11. Deltageren må ikke have gennemgået en større operation ≤ 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
12. Deltageren må ikke have tegn på aktiv slimhindeblødning eller indre blødning.
13. Deltageren må ikke have nogen alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk, psykiatrisk lidelse eller andre tilstande (inklusive laboratorieabnormiteter), der kan forstyrre deltagerens sikkerhed, opnå informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne.
14. Deltagerne må ikke være gravide eller ammende.
15. Deltageren må ikke samtidig optages i et interventionelt klinisk forsøg.
16. Deltageren må ikke have en aktiv behandlingskrævende infektion.
17. Deltageren må ikke have aktuel ustabil lever- eller galdesygdom defineret ved tilstedeværelsen af ​​ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminæmi, esophageal eller gastrisk varicer, vedvarende gulsot eller cirrose. Bemærk: Stabil ikke-cirrhotisk kronisk leversygdom (herunder Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten) eller hepatobiliær involvering af malignitet er acceptabel, hvis ellers opfylder adgangskriterierne.