Belantamab Mafodotin 治疗复发或难治性 AL 淀粉样变性的 1/2a 期研究

纳入标准：

1. 经医学诊断患有复发性或难治性淀粉样蛋白轻链淀粉样变性（AL 淀粉样变性）并接受过以下一种以上治疗的参与者：

   1. 必须接受过蛋白酶体抑制剂、烷化剂和抗分化簇 38 (CD38) 抗体（例如，daratumumab——适用于有资格接受新诊断 AL 淀粉样变性的患者）和自体干细胞移植（适用于符合移植条件的候选人）。

      和

   2. 治疗失败和/或对上述药物不耐受/不合格
   3. 在新诊断的 AL 淀粉样变性诱导治疗 2 个周期后未能达到部分血液学反应或更好的患者也符合条件。
2. 在签署知情同意书时，参与者必须年满 18 岁（含）。
3. 参与者和疾病特征：患者必须患有原发性系统性 AL 淀粉样变性，在开始一线治疗前的初步诊断中通过偏振光显微镜下绿色双折射刚果红染色阳性进行组织学确认，或通过电子显微镜进行特征性外观和确认性 AL 淀粉样蛋白分型（基于质谱的蛋白质组学分析或免疫荧光）。
4. 患者必须在注册前 28 天内患有可测量的疾病；必须在注册前 14 天内获得血清定量免疫球蛋白（免疫球蛋白 G (IgG)、免疫球蛋白 A (IgA) 和免疫球蛋白 M (IgM)、血清游离 kappa 和 lambda，以及带有 M 蛋白定量的血清蛋白电泳 (SPEP) .

5. 淀粉样蛋白轻链淀粉样变性的可测量疾病，至少由以下其中一项定义：

   1. 蛋白电泳检测血清 M 蛋白≥0.5 g/dL（常规血清蛋白电泳和免疫固定）。
   2. 血清游离轻链 ≥ 50 mg/L 伴异常 kappa: lambda 比值或受累和未受累游离轻链 (dFLC) 之差 ≥ 50 mg/L。

6. 根据美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南 1.2016 版的以下共识指南，一个或多个受 AL 淀粉样变性影响的器官：

   一种。心脏受累 i.在没有高血压或瓣膜性心脏病的情况下，超声心动图上的平均左心室壁厚度大于或等于 12 毫米，或提供的 N 末端片段脑利钠肽 (NT-pro) 脑利钠肽 (BNP) 大于 332 ng/mL患者在登记前 14 天内没有肾功能受损（根据计算的肌酐清除率低于 25 mL/min 定义），或之前的心脏活检（诊断时）显示淀粉样蛋白沉积，并伴有过去记录或目前注意到的临床症状在没有其他心力衰竭解释的情况下支持心力衰竭诊断的体征。

   b.非心脏器官受累

   一世。肾脏：注册前 35 天内的 24 小时尿液标本每天的白蛋白尿大于或等于 500 毫克，或之前的肾活检（诊断时）显示淀粉样蛋白沉积。

   二.肝脏：登记前 35 天内通过计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 显示肝肿大（总肝跨度 > 15 厘米），或登记前 14 天内碱性磷酸酶 (ALP) 大于机构正常上限的 1.5 倍注册前几天，或之前的肝活检（诊断时）显示淀粉样蛋白沉积。

   三. 胃肠道：直接活检验证症状。

   四.肺：活检验证症状和间质 X 光片模式。

   v. 软组织：舌头增大、临床、关节病、跛行、推测的血管淀粉样蛋白、皮肤受累、腕管综合征、活检显示的肌病或假性肥大。

7. 患者必须在注册前 > 28 天或五个半衰期完成其他全身治疗或研究药物，在注册前 > 28 天完成手术（活组织检查除外），以及在注册前 > 100 天完成任何自体干细胞移植 (ASCT) .
8. 患者必须在注册前 14 天内有完整的病史和体格检查。
9. 注册前 56 天临床稳定的纽约心脏协会 (NYHA) 1 - 3a 级
10. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现评分 0、1 或 2
11. 注册前 28 天内超声心动图 (ECHO) 的左心室射血分数 (LVEF) > 35%。

12. 根据以下实验室评估的定义，在注册后 14 天内具有足够的器官系统功能：

    a) 血液学 i) 中性粒细胞绝对计数 (ANC)：≥1.0 × 109/L * ii) 血红蛋白：≥8.0 g/dL * iii) 血小板：≥50 × 109/L *

    b) 肝脏 i) 总胆红素：1.5 × 正常上限 (ULN)； （分离胆红素 ≥ 1.5 × ULN 是可接受的，如果胆红素被分馏，直接胆红素是

    c) 肾脏 i) 估计肾小球率 (eGFRª)：≥30 mL/min/1.73 m2 注：筛选期间获得的实验室结果应用于确定资格标准。 在实验室结果超出允许范围的情况下，研究人员可以重新测试参与者，随后的范围内筛选结果可用于确认资格。

    * 在测试前的过去 14 天内没有生长因子或细胞输注支持，不包括促红细胞生成素。

    ª 根据肾病改良饮食 (MDRD) 公式计算（方案附录 4）

13. 有生育潜力的女性：这些参与者必须在注册前 72 小时内进行阴性基线妊娠试验；这可能是血清或尿液妊娠试验，灵敏度至少为 50 毫国际单位 (mIU)/mL；有生育能力的女性还必须同意：(1) 在每个治疗周期开始前进行妊娠试验，以及 (2) 承诺继续戒除异性性交或在接受研究药物治疗期间至少使用有效的避孕措施接受最后一剂研究药物后 4 个月；如果女性在过去连续 24 个月的任何时间有过月经，则被认为具有生育潜力；除常规避孕方法外，有效避孕还包括异性恋独身和旨在避孕（或具有避孕副作用）的手术，定义为子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管结扎术；但是，如果以前未婚的患者在任何时候选择在协议中概述的使用避孕措施的时间段内变得活跃，则她有责任开始采取避孕措施。

    1. 是具有生育潜力 (WOCBP) 且使用高效避孕方法（失败率为
    2. WOCBP 必须在第一次研究干预前 72 小时内进行阴性血清妊娠试验（根据当地法规的要求）。
    3. 调查员负责审查病史、月经史和最近的性活动，以降低纳入几乎未检测到怀孕的女性的风险。
    4. 非生育潜力定义如下（除医学原因外）：

    一世。 ≥45 岁且未月经 >1 年。

    二.已闭经的患者

    三. 子宫切除术后、双侧卵巢切除术后或输卵管结扎术后。 记录在案的子宫切除术或卵巢切除术必须通过实际手术的医疗记录或超声波确认。 输卵管结扎必须通过实际手术的医疗记录来确认。

14. 如果男性参与者在干预期间和最后一剂研究治疗后的 6 个月内同意以下内容，则他们有资格参与，以允许清除任何改变的精子：

    1. 拒绝捐献精子

       另外，要么：

    2. 将异性性交作为他们首选和惯常的生活方式（长期和坚持禁欲）并同意保持禁欲

       要么

    3. 同意使用屏障避孕方法（例如，男用避孕套），即使他们已经成功进行了输精管结扎术，并且女性伴侣使用额外的高效避孕方法，失败率为

15. 患有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染的患者符合以下条件：

    1. 没有获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 定义的机会性感染病史的患者
    2. 如果在过去 12 个月内没有发生过机会性感染，则具有定义为 AIDS 的机会性感染病史的患者可能符合条件。
    3. 只要抗逆转录病毒治疗至少持续 4 周并且在入组前 HIV 病毒载量低于 400 拷贝/毫升，接受积极抗逆转录病毒治疗的患者就有资格参加。

16. 慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染或慢性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染或 HCV 治疗病毒学抑制的患者符合条件，如果：

    1. 与 HBsAg 阳性患者相比，乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 阴性、抗血红蛋白 C (HBc) 阳性患者的 HBV 再激活风险较低，应考虑所有患者的 HBV 再激活风险，如果患者可以接受在开始抗癌治疗之前进行抗 HBV 预防。
    2. 符合抗 HBV 治疗标准的慢性 HBV 感染伴活动性疾病的患者应在开始癌症治疗前接受抑制性抗病毒治疗。
    3. 积极接受 HCV 治疗的患者在开始抗癌治疗之前，HCV 的检测值应低于定量限。
    4. 由于之前的治疗或感染的自然消退而导致 HCV 抗体 (Ab) 阳性但 HCV 核糖核酸 (RNA) 阴性的患者符合条件。

排除标准：

1. 以前接受过活动性症状性多发性骨髓瘤治疗的患者。
2. 除轻度上皮点状角膜病变外的任何角膜疾病。
3. 已知对 belantamab mafodotin 或与 belantamab mafodotin 化学相关的药物或研究治疗的任何成分有立即或延迟超敏反应或异质反应的患者。
4. 符合自体干细胞移植 (ASCT) 条件的患者。

5. 如下所述的显着心血管疾病的证据：

   1. 注册后 14 天内脑利钠肽 N 末端激素原 (NT-proBNP) ≥ 8500ng/L。
   2. 纽约心脏协会 (NYHA) 分级 IIIB (3b) 至 IV (4) 心力衰竭
   3. 研究者认为心力衰竭是基于缺血性心脏病（例如，既往心肌梗死并记录有心肌酶升高和心电图 (ECG) 变化史）或未矫正的瓣膜病，而不是主要由 AL 淀粉样变性心肌病引起
   4. 不稳定心力衰竭定义为在筛选后 1 个月内因恶化、失代偿性心力衰竭或晕厥发作而紧急住院
   5. 有持续性室性心动过速或中止心室颤动病史或有房室结或窦房结 (SA) 结功能障碍病史的受试者/ICD 允许学习）
   6. 使用 Fredericia 的公式 (QTcF) 从 ECG 上的 Q 波到点 T 的间隔 > 500 毫秒。 无论计算的 QTc 间隔如何，都可以包括装有起搏器的受试者
   7. 研究者认为有症状的、临床上显着的自主神经病变将排除研究治疗的给药
   8. 筛选后 6 个月内发生急性冠状动脉综合征，或任何形式的冠状动脉血运重建手术，包括冠状动脉旁路移植术 (CABG)
   9. 在研究过程中，既往实体器官移植，或预期进行实体器官移植，或需要左心室辅助装置 (LVAD) 植入
   10. 筛选后 6 个月内发生中风，或筛选后 3 个月内发生短暂性脑缺血发作 (TIA)
   11. 当前临床上显着的不受控制的心律失常的证据，包括临床上显着的心电图异常，例如二度（Mobitz II 型）或三度房室 (AV) 传导阻滞
   12. 筛选后三 (3) 个月内有心肌梗塞、急性冠脉综合征（包括不稳定型心绞痛）、冠脉血管成形术或支架置入术或旁路移植术的病史
   13. 不受控制的高血压
6. 既往恶性肿瘤病史，但以下情况除外：充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、经过治愈的非黑色素瘤皮肤癌、原位宫颈癌、经过充分治疗的 I 期或 II 期癌症，患者目前已完全缓解，或患者至少两年无病的任何其他癌症。
7. 筛选时存在任何合并症或不受控制的医疗状况（例如，糖尿病或不受控制的高血压），研究者认为这会增加受试者的潜在风险。
8. 不愿意或不能遵循协议中概述的程序。
9. 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周或五个半衰期（以较短者为准）内接受了研究药物（包括研究疫苗）或使用了侵入性研究医疗设备。
10. 参与者在参与本研究时不得使用隐形眼镜。
11. 参与者不得在开始研究治疗前 ≤ 4 周内进行过大手术。
12. 参与者不得有任何活动性粘膜或内出血的证据。
13. 参与者不得有任何严重和/或不稳定的预先存在的医疗、精神障碍或其他可能影响参与者安全、获得知情同意或遵守研究程序的情况（包括实验室异常）。
14. 参与者不得怀孕或哺乳。
15. 参与者不得同时参加任何介入性临床试验。
16. 参与者不得患有需要治疗的活动性感染。
17. 参与者目前不得患有由腹水、脑病、凝血病、低白蛋白血症、食管或胃底静脉曲张、持续性黄疸或肝硬化定义的不稳定肝脏或胆道疾病。 注意：稳定的非肝硬化慢性肝病（包括吉尔伯特综合征或无症状胆结石）或恶性肿瘤的肝胆受累是可以接受的，如果其他方面符合入组标准。