Phase-1/2a-Studie mit Belantamab Mafodotin bei rezidivierter oder refraktärer AL-Amyloidose

Einschlusskriterien:

1. Teilnehmer mit medizinisch diagnostizierter rezidivierter oder refraktärer Amyloid-Leichtketten-Amyloidose (AL-Amyloidose) mit mehr als einer Behandlungslinie wie unten:

   1. Muss einen Proteosom-Inhibitor, Alkylator und Anti-Cluster of Differentiation 38 (CD38)-Antikörper (z. B. Daratumumab – für Patienten, die für eine neu diagnostizierte AL-Amyloidose in Frage kamen) und eine autologe Stammzelltransplantation (für für eine Transplantation geeignete Kandidaten) erhalten haben.

      Und

   2. Fehlgeschlagene Behandlung und/oder Intoleranz/ungeeignet für die oben genannten Wirkstoffe
   3. Patienten, die nach 2 Zyklen der Induktionstherapie bei neu diagnostizierter AL-Amyloidose kein partielles hämatologisches Ansprechen oder besser erreichen, sind ebenfalls geeignet.
2. Der Teilnehmer muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung über 18 Jahre alt sein.
3. Teilnehmer- und Krankheitsmerkmale: Der Patient muss eine primäre systemische AL-Amyloidose haben, histologisch bestätigt bei der Erstdiagnose vor Beginn der Erstlinienbehandlung durch positive Kongorot-Färbung mit grüner Doppelbrechung bei polarisierter Lichtmikroskopie oder charakteristisches Erscheinungsbild durch Elektronenmikroskopie UND bestätigende AL-Amyloid-Typisierung (Massenspektrometrie-basierte Proteomanalyse oder Immunfluoreszenz).
4. Der Patient muss innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung eine messbare Krankheit haben; Serumquantitative Immunglobuline (Immunglobulin G (IgG), Immunglobulin A (IgA) und Immunglobulin M (IgM), serumfreies Kappa und Lambda sowie Serumproteinelektrophorese (SPEP) mit M-Protein-Quantifizierung müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung erhalten werden .

5. Messbare Erkrankung der Amyloid-Leichtketten-Amyloidose, wie durch mindestens eine der folgenden Definitionen definiert:

   1. Serum-M-Protein ≥ 0,5 g/dl durch Proteinelektrophorese (Routine-Serumproteinelektrophorese und Immunfixation).
   2. Freie Leichtkette im Serum ≥50 mg/L mit einem anormalen Kappa: Lambda-Verhältnis oder der Differenz zwischen den beteiligten und unbeteiligten freien Leichtketten (dFLC) ≥50 mg/L.

6. Ein oder mehrere Organe, die von AL-Amyloidose betroffen sind, gemäß den nachstehenden Konsensrichtlinien gemäß den Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN), Version 1.2016:

   a. Herzbeteiligung i. Mittlere Wanddicke des linken Ventrikels im Echokardiogramm größer oder gleich 12 mm ohne Hypertonie oder Herzklappenerkrankung ODER N-terminales Fragment Brain Natriuretic Protein (NT-pro) Brain Natriuretic Peptide (BNP) größer als 332 ng/ml vorausgesetzt dieser Patient hat innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung keine eingeschränkte Nierenfunktion (definiert durch eine berechnete Kreatinin-Clearance von weniger als 25 ml/min) ODER eine vorherige Herzbiopsie (zum Zeitpunkt der Diagnose), die eine Amyloidablagerung mit früher dokumentierten oder gegenwärtig festgestellten klinischen Symptomen zeigt und Zeichen, die die Diagnose einer Herzinsuffizienz stützen, wenn keine alternative Erklärung für die Herzinsuffizienz vorliegt.

   b. Beteiligung nichtkardialer Organe

   ich. Niere: Albuminurie größer oder gleich 500 mg pro Tag in einer 24-Stunden-Urinprobe innerhalb von 35 Tagen vor der Registrierung ODER vorherige Nierenbiopsie (zum Zeitpunkt der Diagnose), die eine Amyloidablagerung zeigt.

   ii. Leber: Hepatomegalie (Gesamtspannweite der Leber > 15 cm), nachgewiesen durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) innerhalb von 35 Tagen vor der Registrierung ODER alkalische Phosphatase (ALP) größer als das 1,5-fache der institutionellen Obergrenze des Normalwertes innerhalb von 14 Tage vor der Registrierung ODER vorherige Leberbiopsie (zum Zeitpunkt der Diagnose), die eine Amyloidablagerung zeigt.

   iii. Gastrointestinaltrakt: direkter Biopsienachweis mit Symptomen.

   iv. Lunge: Biopsieüberprüfungen mit Symptomen und interstitiellem Röntgenmuster.

   v. Weichgewebe: Zungenvergrößerung, klinisch, Arthropathie, Claudicatio, vermutetes vaskuläres Amyloid, Hautbeteiligung, Karpaltunnelsyndrom, Myopathie durch Biopsie oder Pseudohypertrophie.

7. Die Patienten müssen eine andere systemische Therapie oder ein Prüfpräparat > 28 Tage oder fünf Halbwertszeiten vor der Registrierung, eine Operation (außer Biopsien) > 28 Tage vor der Registrierung und eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) > 100 Tage vor der Registrierung abgeschlossen haben .
8. Die Patienten müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung eine vollständige Anamnese und körperliche Untersuchung haben.
9. Klasse 1 - 3a der New York Heart Association (NYHA), die 56 Tage vor der Registrierung klinisch stabil war
10. Leistungspunktzahl der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2
11. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) per Echokardiogramm (ECHO) > 35 % innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung.

12. Angemessene Funktionen des Organsystems innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung, wie durch die folgenden Laborbewertungen definiert:

    a) Hämatologisch i) Absolute Neutrophilenzahl (ANC): ≥1,0 ​​× 109/L * ii) Hämoglobin: ≥8,0 g/dL * iii) Blutplättchen: ≥50 × 109/L *

    b) Leber i) Gesamtbilirubin: 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); (Isoliertes Bilirubin ≥1,5 × ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist, und direktes Bilirubin ist es

    c) Nieren i) Geschätzte glomeruläre Rate (eGFRª): ≥30 ml/min/1,73 m2 Hinweis: Die während des Screenings erhaltenen Laborergebnisse sollten zur Bestimmung der Eignungskriterien verwendet werden. In Situationen, in denen die Laborergebnisse außerhalb des zulässigen Bereichs liegen, kann der Prüfarzt den Teilnehmer erneut testen und das nachfolgende Screening-Ergebnis innerhalb des Bereichs kann verwendet werden, um die Eignung zu bestätigen.

    * Ohne Wachstumsfaktor oder Zelltransfusionsunterstützung in den letzten 14 Tagen vor dem Test, ausgenommen Erythropoetin.

    ª Berechnet nach der Formel Modified Diet in Renal Disease (MDRD) (Anhang 4 im Protokoll)

13. Frauen im gebärfähigen Alter: Diese Teilnehmer müssen innerhalb von 72 Stunden vor der Registrierung einen negativen Ausgangs-Schwangerschaftstest haben; dies kann entweder ein Serum- oder ein Urin-Schwangerschaftstest mit einer Sensitivität von mindestens 50 Milli-Internationale Einheiten (mIU)/ml sein; Frauen im gebärfähigen Alter müssen außerdem zustimmen: (1) sich vor Beginn jedes Behandlungszyklus einem Schwangerschaftstest zu unterziehen und (2) sich entweder zu einer fortgesetzten Abstinenz vom heterosexuellen Verkehr zu verpflichten oder während der Einnahme des Studienmedikaments und für mindestens eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden 4 Monate nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments; Frauen gelten als gebärfähig, wenn sie zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten ihre Menstruation hatten; Neben routinemäßigen Verhütungsmethoden umfasst eine wirksame Empfängnisverhütung auch heterosexuelles Zölibat und Operationen zur Schwangerschaftsverhütung (oder mit einer Nebenwirkung der Schwangerschaftsverhütung), definiert als Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Eileiterunterbindung; Wenn sich jedoch eine zuvor zölibatäre Patientin zu irgendeinem Zeitpunkt dafür entscheidet, während des im Protokoll beschriebenen Zeitraums für die Anwendung von Verhütungsmaßnahmen heterosexuell aktiv zu werden, ist sie dafür verantwortlich, mit Verhütungsmaßnahmen zu beginnen.

    1. Ist eine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) und wendet eine hochwirksame Verhütungsmethode an (mit einer Versagensrate von
    2. Ein WOCBP muss innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienintervention einen negativen Serum-Schwangerschaftstest (wie von den örtlichen Vorschriften vorgeschrieben) aufweisen.
    3. Der Prüfer ist verantwortlich für die Überprüfung der Krankengeschichte, der Menstruationsgeschichte und der jüngsten sexuellen Aktivität, um das Risiko für die Aufnahme einer Frau mit einer fast unentdeckten Schwangerschaft zu verringern.
    4. Nicht gebärfähiges Potenzial wird wie folgt definiert (aus anderen als medizinischen Gründen):

    ich. ≥ 45 Jahre alt und hat seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr gehabt.

    ii. Patienten, die amenorrhoisch für

    iii. Post-Hysterektomie, Post-bilaterale Oophorektomie oder Post-Tuben-Ligatur. Eine dokumentierte Hysterektomie oder Ovarektomie muss mit medizinischen Aufzeichnungen über den tatsächlichen Eingriff bestätigt oder durch einen Ultraschall bestätigt werden. Die Tubenligatur muss mit medizinischen Aufzeichnungen über das tatsächliche Verfahren bestätigt werden.

14. Männliche Teilnehmer sind zur Teilnahme berechtigt, wenn sie während des Interventionszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung dem Folgenden zustimmen, um eine Beseitigung von veränderten Spermien zu ermöglichen:

    1. Verzichten Sie auf Samenspenden

       Außerdem entweder:

    2. auf heterosexuellen Verkehr als bevorzugte und übliche Lebensweise verzichten (langfristig und dauerhaft abstinent) und zustimmen, abstinent zu bleiben

       Oder

    3. verpflichten sich, auch nach erfolgreicher Vasektomie eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (z

15. Patienten mit einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) kommen in Frage, wenn:

    1. Patienten ohne Vorgeschichte eines Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS)-definierenden opportunistischen Infektionen
    2. Patienten mit einer AIDS-definierenden opportunistischen Infektion in der Vorgeschichte können in Frage kommen, wenn sie in den letzten 12 Monaten keine opportunistische Infektion hatten.
    3. Patienten unter aktiver antiretroviraler Therapie sind geeignet, solange die antiretrovirale Therapie für mindestens vier Wochen etabliert ist und vor der Aufnahme eine HIV-Viruslast von weniger als 400 Kopien/ml aufweist.

16. Patienten mit einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) oder einer virologisch supprimierten HCV-Behandlung sind geeignet, wenn:

    1. Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-negative, Anti-Hämoglobin-C (HBc)-positive Patienten haben ein geringeres Risiko einer HBV-Reaktivierung im Vergleich zu HBsAg-positiven Patienten, das Risiko einer HBV-Reaktivierung sollte bei allen Patienten berücksichtigt werden und wenn Patienten behandelt werden können Anti-HBV-Prophylaxe vor Beginn einer Krebstherapie.
    2. Patienten mit chronischer HBV-Infektion mit aktiver Erkrankung, die die Kriterien für eine Anti-HBV-Therapie erfüllen, sollten vor Beginn einer Krebstherapie eine supprimierende antivirale Therapie erhalten.
    3. Patienten, die aktiv gegen HCV behandelt werden, sollten vor Beginn einer Krebstherapie einen HCV-Wert unterhalb der Bestimmungsgrenze haben.
    4. Patienten, die HCV-Antikörper (Ab)-positiv, aber HCV-Ribonukleinsäure (RNA)-negativ sind, aufgrund einer vorherigen Behandlung oder einer natürlichen Auflösung der Infektion, sind teilnahmeberechtigt.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die zuvor wegen eines aktiven symptomatischen multiplen Myeloms behandelt wurden.
2. Jede Hornhauterkrankung außer leichter epithelialer punktförmiger Keratopathie.
3. Patienten mit bekannter sofortiger oder verzögerter Überempfindlichkeitsreaktion oder idiosynkratischen Reaktionen auf Belantamab-Mafodotin oder chemisch mit Belantamab-Mafodotin verwandte Arzneimittel oder einen der Bestandteile der Studienbehandlung.
4. Patienten, die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) geeignet sind.

5. Nachweis eines signifikanten kardiovaskulären Zustands wie unten angegeben:

   1. N-terminales Prohormon des natriuretischen Peptids des Gehirns (NT-proBNP) ≥ 8500 ng/l innerhalb von 14 Tagen nach Registrierung.
   2. New York Heart Association (NYHA) Klassifikation IIIB (3b) bis IV (4) Herzinsuffizienz
   3. Herzinsuffizienz, die nach Ansicht des Prüfarztes auf der Grundlage einer ischämischen Herzerkrankung (z. B. früherer Myokardinfarkt mit dokumentierter Vorgeschichte von Herzenzymerhöhungen und Elektrokardiogramm (EKG)-Veränderungen) oder einer unkorrigierten Herzklappenerkrankung und nicht primär auf eine AL-Amyloid-Kardiomyopathie zurückzuführen ist
   4. Instabile Herzinsuffizienz, definiert als Notfall-Krankenhausaufenthalt wegen Verschlechterung oder dekompensierter Herzinsuffizienz oder Synkopenepisode innerhalb von 1 Monat nach dem Screening
   5. Patienten mit einer Vorgeschichte von anhaltender ventrikulärer Tachykardie oder abgebrochenem Kammerflimmern oder mit einer Vorgeschichte von AV-Knoten- oder Sinusknoten (SA)-Knoten-Dysfunktion, für die ein Schrittmacher/implantierbarer Kardioverter-Defibrillator (ICD) indiziert, aber nicht platziert ist (Patienten, die einen Herzschrittmacher haben /ICD sind im Studium erlaubt)
   6. Intervall von der Q-Zacke im EKG bis zum Punkt T unter Verwendung der Fredericia-Formel (QTcF) > 500 ms. Probanden mit einem Herzschrittmacher können unabhängig vom berechneten QTc-Intervall eingeschlossen werden
   7. Symptomatische, klinisch signifikante autonome Neuropathie, die nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung der Studienbehandlung ausschließt
   8. Akutes Koronarsyndrom oder jede Form von Koronarrevaskularisationsverfahren einschließlich Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening
   9. Vorherige solide Organtransplantation oder voraussichtliche Transplantation eines soliden Organs oder Implantation eines linksventrikulären Unterstützungssystems (LVAD) während des Studienverlaufs
   10. Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder transitorische ischämische Attacke (TIA) innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening
   11. Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien, einschließlich klinisch signifikanter EKG-Anomalien wie atrioventrikulärer (AV) Block 2. Grades (Mobitz Typ II) oder 3. Grades
   12. Vorgeschichte von Myokardinfarkt, akuten Koronarsyndromen (einschließlich instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stent- oder Bypass-Operation innerhalb von drei (3) Monaten nach dem Screening
   13. Unkontrollierter Bluthochdruck
6. Bösartige Erkrankungen in der Vorgeschichte mit Ausnahme der folgenden: adäquat behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, kurativ behandelter Nicht-Melanom-Hautkrebs, In-situ-Zervixkarzinom, adäquat behandelter Krebs im Stadium I oder II, von dem sich der Patient derzeit in vollständiger Remission befindet , oder jeder andere Krebs, von dem der Patient seit mindestens zwei Jahren krankheitsfrei ist.
7. Vorhandensein einer komorbiden oder unkontrollierten Erkrankung (z. B. Diabetes mellitus oder unkontrollierter Bluthochdruck) beim Screening, die nach Ansicht des Prüfarztes das potenzielle Risiko für den Probanden erhöhen würde.
8. Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll beschriebenen Verfahren zu befolgen.
9. Erhalt eines Prüfmedikaments (einschließlich Prüfimpfstoffe) oder Verwendung eines invasiven Prüfmedizingeräts innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor Zyklus 1 Tag 1.
10. Der Teilnehmer darf während der Teilnahme an dieser Studie keine Kontaktlinsen verwenden.
11. Der Teilnehmer darf sich keiner größeren Operation ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung unterzogen haben.
12. Der Teilnehmer darf keine Hinweise auf aktive Schleimhaut- oder innere Blutungen haben.
13. Der Teilnehmer darf keine schwerwiegenden und/oder instabilen vorbestehenden medizinischen, psychiatrischen Störungen oder anderen Zustände (einschließlich Laboranomalien) haben, die die Sicherheit des Teilnehmers, die Einholung einer Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten.
14. Die Teilnehmerinnen dürfen nicht schwanger sein oder stillen.
15. Der Teilnehmer darf nicht gleichzeitig an einer interventionellen klinischen Studie teilnehmen.
16. Der Teilnehmer darf keine aktive Infektion haben, die eine Behandlung erfordert.
17. Der Teilnehmer darf keine aktuelle instabile Leber- oder Gallenerkrankung haben, die durch das Vorhandensein von Aszites, Enzephalopathie, Koagulopathie, Hypoalbuminämie, Ösophagus- oder Magenvarizen, anhaltender Gelbsucht oder Zirrhose definiert ist. Hinweis: Eine stabile, nicht zirrhotische chronische Lebererkrankung (einschließlich Gilbert-Syndrom oder asymptomatische Gallensteine) oder eine hepatobiliäre Beteiligung einer malignen Erkrankung ist akzeptabel, wenn die Aufnahmekriterien ansonsten erfüllt sind.