Vaihe 1/2a Belantamab Mafodotin -tutkimus uusiutuneessa tai refraktaarisessa AL-amyloidoosissa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Osallistujat, joilla on lääketieteellisesti diagnosoitu uusiutunut tai refraktaarinen amyloidikevytketjun amyloidoosi (AL-amyloidoosi), jolla on useampi kuin yksi hoitolinja seuraavasti:

   1. Hänen on täytynyt saada proteosomi-inhibiittoria, alkylaattoria ja erilaistumisklusterin 38 (CD38) vasta-ainetta (esim. daratumumabi - potilaille, jotka olivat oikeutettuja saamaan äskettäin diagnosoidussa AL-amyloidoosissa) ja autologisia kantasolusiirtoja (siirtokelpoisille ehdokkaille).

      Ja

   2. Epäonnistunut hoito ja/tai ei siedä/ei kelpaa edellä mainituille aineille
   3. Potilaat, jotka eivät saavuta osittaista tai parempaa hematologista vastetta äskettäin diagnosoidun AL-amyloidoosin induktiohoitojakson jälkeen, ovat myös kelvollisia.
2. Osallistujan tulee olla tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä yli 18-vuotias.
3. Osallistujan ja sairauden ominaisuudet: Potilaalla on oltava primaarinen systeeminen AL-amyloidoosi, joka on histologisesti vahvistettu alkuperäisessä diagnoosissa ennen 1. rivin hoidon aloittamista positiivisella Kongon punaisella värjäyksellä, jossa on vihreä kahtaistaitteisuus polarisoidussa valomikroskopiassa, tai tyypillinen ulkonäkö elektronimikroskopialla JA vahvistava AL-amyloidiarvo (massaspektrometriaan perustuva proteominen analyysi tai immunofluoresenssi).
4. Potilaalla on oltava mitattavissa oleva sairaus 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä; seerumin kvantitatiiviset immunoglobuliinit (immunoglobuliini G (IgG), immunoglobuliini A (IgA) ja immunoglobuliini M (IgM), seerumivapaa kappa ja lambda sekä seerumiproteiinielektroforeesi (SPEP) ja M-proteiinin kvantifiointi on hankittava 14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä .

5. Mitattavissa oleva amyloidisen kevyen ketjun amyloidoosin sairaus, joka on määritelty vähintään yhdellä seuraavista:

   1. Seerumin M-proteiini ≥0,5 g/dl proteiinielektroforeesilla (rutiini seerumiproteiinielektroforeesi ja immunofiksaatio).
   2. Seerumin vapaa kevyt ketju ≥ 50 mg/l, jossa on epänormaali kappa: lambda-suhde tai ero mukana olevien ja osallistumattomien vapaiden kevytketjujen välillä (dFLC) ≥ 50 mg/l.

6. Yksi tai useampi elin, johon AL-amyloidoosi vaikuttaa alla olevien konsensusohjeiden mukaisesti National Comprehensive Cancer Network (NCCN) -ohjeiden version 1.2016 mukaisesti:

   a. Sydämen toiminta i. Vasemman kammion keskimääräinen seinämän paksuus sydämen kaikukuvauksessa on suurempi tai yhtä suuri kuin 12 mm ilman verenpainetautia tai sydänläppäsairautta, TAI N-terminaalinen fragmentti aivojen natriureettinen proteiini (NT-pro) aivojen natriureettinen peptidi (BNP) on suurempi kuin 332 ng/ml että potilaalla ei ole munuaisten vajaatoimintaa (määritelty laskennallisella kreatiniinipuhdistumalla alle 25 ml/min) 14 päivää ennen rekisteröintiä, TAI aikaisempi sydämen biopsia (diagnoosin ajankohtana), jossa näkyy amyloidikertymiä ja aiempia dokumentoituja tai tällä hetkellä havaittuja kliinisiä oireita ja merkit, jotka tukevat sydämen vajaatoiminnan diagnoosia, jos sydämen vajaatoiminnalle ei ole vaihtoehtoista selitystä.

   b. Ei-sydänelinten toiminta

   i. Munuaiset: albuminuria suurempi tai yhtä suuri kuin 500 mg vuorokaudessa 24 tunnin virtsanäytteestä 35 päivän sisällä ennen rekisteröintiä, TAI aikaisempi munuaisbiopsia (diagnoosin ajankohtana), joka osoittaa amyloidin kertymistä.

   ii. Maksa: hepatomegalia (maksan kokonaisväli > 15 cm), joka on osoitettu tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) 35 päivän sisällä ennen rekisteröintiä TAI alkalinen fosfataasi (ALP) yli 1,5 kertaa normaalin yläraja 14 vuoden sisällä päivää ennen rekisteröintiä, TAI aikaisempi maksabiopsia (diagnoosin ajankohtana), joka osoittaa amyloidin kertymistä.

   iii. Ruoansulatuskanava: suora koepalatarkastus oireineen.

   iv. Keuhkot: biopsiatarkastukset oireilla ja interstitiaalinen röntgenkuva.

   v. Pehmytkudos: kielen laajentuminen, kliininen, artropatia, kyynärsairaus, oletettu verisuonten amyloidi, ihovaurio, rannekanavaoireyhtymä, myopatia biopsialla tai pseudohypertrofia.

7. Potilaiden on oltava saaneet muuta systeemistä hoitoa tai tutkimuslääkettä yli 28 päivää tai viisi puoliintumisaikaa ennen rekisteröintiä, leikkausta (muita kuin biopsiaa) > 28 päivää ennen rekisteröintiä ja autologisia kantasolusiirtoja (ASCT) > 100 päivää ennen rekisteröintiä .
8. Potilaalla on oltava täydellinen sairaushistoria ja fyysinen tarkastus 14 päivän kuluessa ennen ilmoittautumista.
9. New York Heart Associationin (NYHA) luokka 1 - 3a, joka on ollut kliinisesti vakaa 56 päivää ennen rekisteröintiä
10. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykypisteet 0, 1 tai 2
11. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) sydämen kaikututkimuksella (ECHO) > 35 % 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä.

12. Riittävät elinjärjestelmän toiminnot 14 päivän kuluessa rekisteröinnistä alla olevien laboratorioarvioiden mukaisesti:

    a) Hematologinen i) Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC): ≥1,0 ​​× 109/L * ii) Hemoglobiini: ≥8,0 g/dl * iii) Verihiutaleet: ≥50 × 109/L *

    b) Maksan i) Kokonaisbilirubiini: 1,5 x normaalin yläraja (ULN); (Eristetty bilirubiini ≥1,5 × ULN on hyväksyttävä, jos bilirubiini fraktioidaan ja suora bilirubiini on

    c) Munuaiset i) Arvioitu glomerulusnopeus (eGFRª): ≥30 ml/min/1,73 m2 Huomautus: Seulonnan aikana saatuja laboratoriotuloksia tulee käyttää kelpoisuuskriteerien määrittämiseen. Tilanteissa, joissa laboratoriotulokset ovat sallitun alueen ulkopuolella, tutkija voi testata osallistujan uudelleen ja myöhempää vaihteluvälin sisällä olevaa seulontatulosta voidaan käyttää kelpoisuuden vahvistamiseen.

    * Ilman kasvutekijä- tai solusiirtotukea viimeisten 14 päivän aikana ennen testausta, erytropoietiinia lukuun ottamatta.

    ª Laskettu munuaistaudin (MDRD) -kaavalla (pöytäkirjan liite 4)

13. Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi: Näillä osallistujilla on oltava negatiivinen lähtöraskaustesti 72 tunnin sisällä ennen rekisteröintiä; tämä voi olla joko seerumin tai virtsan raskaustesti, jonka herkkyys on vähintään 50 milli-kansainvälistä yksikköä (mIU)/ml; hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee myös sopia: (1) tekevänsä raskaustestin ennen kunkin hoitojakson alkua ja (2) joko sitoutumaan jatkuvaan pidättäytymiseen heteroseksuaalisesta yhdynnästä tai käyttämään tehokasta ehkäisyä tutkimuslääkettä saaessaan ja vähintään 4 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen saamisen jälkeen; naisten katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos heillä on ollut kuukautiset milloin tahansa edellisen 24 peräkkäisen kuukauden aikana; rutiininomaisten ehkäisymenetelmien lisäksi tehokas ehkäisy sisältää myös heteroseksuaalisen selibaatin ja raskauden ehkäisyyn (tai raskauden ehkäisyn sivuvaikutuksena) tarkoitetun leikkauksen, joka määritellään kohdunpoistona, molemminpuolisena munanpoistoleikkauksena tai molemminpuolisen munanjohtimen ligaationa; Kuitenkin, jos aiemmin selibaatissa ollut potilas jossakin vaiheessa päättää ryhtyä heteroseksuaalisesti aktiiviseksi protokollassa määritellyn ehkäisymenetelmän käyttöjakson aikana, hän on vastuussa ehkäisytoimenpiteiden aloittamisesta.

    1. Onko nainen, joka voi tulla raskaaksi (WOCBP) ja käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (epäonnistumisprosentti
    2. WOCBP:llä on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti (paikallisten määräysten mukaisesti) 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta.
    3. Tutkija on vastuussa sairaushistorian, kuukautiskierron ja viimeaikaisen seksuaalisen aktiivisuuden tarkistamisesta vähentääkseen riskiä, ​​että nainen, jolla on lähes havaitsematon raskaus, otetaan mukaan.
    4. Lapsettomuus määritellään seuraavasti (muista kuin lääketieteellisistä syistä):

    i. ≥45-vuotias ja kuukautisia ei ole ollut yli 1 vuoteen.

    ii. Potilaat, joilla on ollut amenorrea

    iii. Kohdunpoiston, kahdenvälisen munanpoiston tai munanjohtimen ligaation jälkeinen. Dokumentoitu kohdun tai munanpoiston poisto on vahvistettava lääketieteellisillä tiedoilla varsinaisesta toimenpiteestä tai vahvistettava ultraäänellä. Munasolujen sitominen on vahvistettava varsinaisen toimenpiteen lääketieteellisillä asiakirjoilla.

14. Miesosallistujat ovat oikeutettuja osallistumaan, jos he suostuvat seuraavaan interventiojakson aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen mahdollisten muuttuneiden siittiöiden puhdistumiseksi:

    1. Vältä siittiöiden luovuttamista

       Lisäksi joko:

    2. pidättäytyä heteroseksuaalisesta yhdynnästä ensisijaisena ja tavanomaisena elämäntapanaan (pitkäaikaisesti ja jatkuvasti) ja suostua pysymään pidättyväisenä

       Tai

    3. suostuvat käyttämään ehkäisymenetelmää (esim. miesten kondomia), vaikka heille olisi tehty onnistunut vasektomia, ja naispuolinen kumppani käyttämään ylimääräistä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on

15. Potilaat, joilla on ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, ovat kelpoisia, jos:

    1. potilaat, joilla ei ole aiemmin ollut hankittua immuunikatooireyhtymää (AIDS) määritteleviä opportunistisia infektioita
    2. potilaat, joilla on aiemmin ollut AIDSin määrittelevä opportunistinen infektio, voivat olla kelvollisia, jos heillä ei ole ollut opportunistista infektiota viimeisten 12 kuukauden aikana.
    3. Potilaat, jotka saavat aktiivista antiretroviraalista hoitoa, ovat kelvollisia, kunhan antiretroviraalista hoitoa on vakiinnutettu vähintään neljäksi viikoksi ja heidän HIV-viruskuorma on alle 400 kopiota/ml ennen ilmoittautumista.

16. Potilaat, joilla on krooninen hepatiitti B -virus (HBV) tai krooninen hepatiitti C -virus (HCV) tai jotka ovat virologisesti estyneet HCV-hoidolla, ovat kelvollisia, jos:

    1. Hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) negatiivisilla, anti-hemoglobiini C (HBc) -positiivisilla potilailla on pienempi riski HBV:n uudelleenaktivoitumiselle verrattuna HBsAg-positiivisiin potilaisiin. HBV:n uudelleenaktivoitumisriski on otettava huomioon kaikilla potilailla ja jos potilaat voivat olla HBV-profylaksia ennen syöpähoidon aloittamista.
    2. Potilaiden, joilla on krooninen HBV-infektio ja aktiivinen sairaus ja jotka täyttävät anti-HBV-hoidon kriteerit, tulee saada estävää viruslääkitystä ennen syöpähoidon aloittamista.
    3. Aktiivisesti HCV-hoitoa saavien potilaiden HCV:n tulee olla alle määritysrajan ennen syöpähoidon aloittamista.
    4. Potilaat, jotka ovat HCV-vasta-aine (Ab) positiivisia mutta HCV ribonukleiinihappo (RNA) negatiivisia aikaisemman hoidon tai infektion luonnollisen häviämisen vuoksi, ovat kelvollisia.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joita on aiemmin hoidettu aktiivisen oireisen multippelin myelooman vuoksi.
2. Mikä tahansa sarveiskalvosairaus paitsi lievä epiteelin pistekeratopatia.
3. Potilaat, joilla on tiedossa välitön tai viivästynyt yliherkkyysreaktio tai idiosynkraattinen reaktio belantamabimafodotiinille tai belantamabimafodotiinille kemiallisesti sukua oleville lääkkeille tai jollekin tutkimushoidon komponentista.
4. Potilaat, joille voidaan tehdä autologinen kantasolusiirto (ASCT).

5. Todisteet merkittävästä kardiovaskulaarisesta tilasta, kuten alla on määritelty:

   1. Aivojen natriureettisen peptidin (NT-proBNP) N-terminaalinen prohormoni ≥ 8500 ng/l 14 päivän sisällä rekisteröinnistä.
   2. New York Heart Associationin (NYHA) luokitus IIIB (3b) - IV (4) sydämen vajaatoiminta
   3. Sydämen vajaatoiminta, joka tutkijan mielestä perustuu iskeemiseen sydänsairauteen (esim. aiempi sydäninfarkti, jossa on dokumentoitu sydänentsyymien nousu ja EKG-muutokset) tai korjaamattomaan läppäsairauteen, joka ei johdu ensisijaisesti AL-amyloidikardiomyopatiasta
   4. Epästabiili sydämen vajaatoiminta määritellään kiireelliseksi sairaalahoidoksi pahenevan tai dekompensoituneen sydämen vajaatoiminnan tai pyörtymisjakson vuoksi kuukauden sisällä seulonnasta
   5. Potilaat, joilla on ollut pitkäkestoista kammiotakykardiaa tai keskeytynyttä kammiovärinää tai joilla on atrioventrikulaarinen solmuke tai sinoatriaalinen (SA) solmuhäiriö, jolle sydämentahdistin/implantoitava kardioverteri-defibrillaattori (ICD) on aiheellinen, mutta sitä ei ole sijoitettu (Koehenkilöt, joilla on sydämentahdistin /ICD ovat sallittuja opiskelussa)
   6. Intervalli EKG:n Q-aallosta pisteeseen T Frederician kaavalla (QTcF) > 500 ms. Koehenkilöt, joilla on sydämentahdistin, voidaan ottaa mukaan lasketusta QTc-ajasta riippumatta
   7. Oireinen, kliinisesti merkittävä autonominen neuropatia, jonka tutkija katsoo estävän tutkimushoidon antamisen
   8. Akuutti sepelvaltimon oireyhtymä tai mikä tahansa sepelvaltimon revaskularisaatiomenettely, mukaan lukien sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG), 6 kuukauden sisällä seulonnasta
   9. Aiempi kiinteä elinsiirto tai jolle odotetaan tehtävän kiinteän elimen siirto, tai jolle on tehtävä vasemman kammion apuväline (LVAD) -istutus tutkimuksen aikana
   10. Aivohalvaus 6 kuukauden sisällä seulonnasta tai ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) 3 kuukauden sisällä seulonnasta
   11. Todisteet nykyisistä kliinisesti merkittävistä hallitsemattomista rytmihäiriöistä, mukaan lukien kliinisesti merkittävät EKG-poikkeavuudet, kuten 2. asteen (Mobitz Type II) tai 3. asteen eteiskammio (AV)
   12. Aiempi sydäninfarkti, akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi tai ohitusleikkaus kolmen (3) kuukauden sisällä seulonnasta
   13. Hallitsematon verenpainetauti
6. Aiempi pahanlaatuinen kasvain, lukuun ottamatta seuraavia: asianmukaisesti hoidettu tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä, parantavasti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, in situ kohdunkaulansyöpä, asianmukaisesti hoidettu vaiheen I tai II syöpä, josta potilas on tällä hetkellä täydellisessä remissiossa tai mikä tahansa muu syöpä, josta potilas on ollut taudista vapaa vähintään kaksi vuotta.
7. Minkä tahansa samanaikaisen tai hallitsemattoman sairauden (esim. diabetes mellitus tai hallitsematon verenpainetauti) esiintyminen seulonnassa, mikä tutkijan mielestä lisäisi mahdollista riskiä tutkittavalle.
8. Haluttomuus tai kyvyttömyys noudattaa pöytäkirjassa esitettyjä menettelyjä.
9. Sai tutkimuslääkkeen (mukaan lukien tutkimusrokotteet) tai käyttänyt invasiivista tutkimuslääketieteellistä laitetta 4 viikon tai viiden puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan, kumpi on lyhyempi, ennen syklin 1 päivää 1.
10. Osallistuja ei saa käyttää piilolinssejä osallistuessaan tähän tutkimukseen.
11. Osallistujalle ei saa olla tehty suurta leikkausta ≤ 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista.
12. Osallistujalla ei saa olla näyttöä aktiivisesta limakalvon tai sisäisestä verenvuodosta.
13. Osallistujalla ei saa olla vakavia ja/tai epävakaita olemassa olevia lääketieteellisiä, psykiatrisia häiriöitä tai muita sairauksia (mukaan lukien laboratoriopoikkeavuuksia), jotka voisivat häiritä osallistujan turvallisuutta, tietoisen suostumuksen saamista tai tutkimusmenettelyjen noudattamista.
14. Osallistujat eivät saa olla raskaana tai imettävät.
15. Osallistuja ei saa olla samanaikaisesti mukana mihinkään interventiotutkimukseen.
16. Osallistujalla ei saa olla aktiivista hoitoa vaativaa infektiota.
17. Osallistujalla ei saa olla epävakaa maksa- tai sappisairaus, jonka määrittelee askites, enkefalopatia, koagulopatia, hypoalbuminemia, ruokatorven tai mahalaukun suonikohjut, jatkuva keltaisuus tai kirroosi. Huomautus: Stabiili ei-kirroottinen krooninen maksasairaus (mukaan lukien Gilbertin oireyhtymä tai oireettomat sappikivet) tai pahanlaatuisen kasvaimen hepatobiliaariset osat ovat hyväksyttäviä, jos muutoin vaatimukset täyttyvät.