Studio di fase 1/2a su Belantamab Mafodotin nell'amiloidosi AL recidivante o refrattaria

Criterio di inclusione:

1. - Partecipanti con diagnosi medica di amiloidosi a catena leggera dell'amiloide recidivante o refrattaria (amiloidosi AL) con più di una linea di trattamento come di seguito:

   1. Deve aver ricevuto un anticorpo inibitore del proteosoma, alchilatore e anti-cluster di differenziazione 38 (CD38) (ad esempio, daratumumab - per i pazienti che erano idonei a ricevere in amiloidosi AL di nuova diagnosi) e trapianto di cellule staminali autologhe (per i candidati idonei al trapianto).

      E

   2. Trattamento fallito e/o intollerante/non idoneo per gli agenti di cui sopra
   3. Sono ammissibili anche i pazienti che non riescono a ottenere una risposta ematologica parziale o migliore dopo 2 cicli di terapia di induzione per l'amiloidosi AL di nuova diagnosi.
2. Il partecipante deve avere più di 18 anni inclusi, al momento della firma del consenso informato.
3. Caratteristiche del partecipante e della malattia: il paziente deve avere un'amiloidosi AL sistemica primaria, confermata istologicamente alla diagnosi iniziale prima dell'inizio del trattamento di 1a linea mediante colorazione positiva al rosso Congo con birifrangenza verde al microscopio a luce polarizzata, o aspetto caratteristico mediante microscopia elettronica E tipizzazione di conferma dell'amiloide AL (analisi proteomica basata sulla spettrometria di massa o immunofluorescenza).
4. Il paziente deve avere una malattia misurabile entro 28 giorni prima della registrazione; le immunoglobuline sieriche quantitative (immunoglobulina G (IgG), immunoglobulina A (IgA) e immunoglobulina M (IgM), kappa e lambda sieriche libere ed elettroforesi delle proteine ​​sieriche (SPEP) con quantificazione della proteina M devono essere ottenute entro 14 giorni prima della registrazione .

5. Malattia misurabile dell'amiloidosi da catene leggere amiloidi definita da almeno uno dei seguenti criteri:

   1. Proteina M sierica ≥0,5 g/dL mediante elettroforesi proteica (elettroforesi proteica sierica di routine e immunofissazione).
   2. Catena leggera libera sierica ≥50 mg/L con rapporto kappa: lambda anormale o differenza tra le catene leggere libere coinvolte e non coinvolte (dFLC) ≥50 mg/L.

6. Uno o più organi colpiti dall'amiloidosi AL secondo le linee guida di consenso riportate di seguito secondo le Linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Versione 1.2016:

   un. Coinvolgimento cardiaco i. Spessore medio della parete del ventricolo sinistro all'ecocardiogramma maggiore o uguale a 12 mm in assenza di ipertensione o cardiopatia valvolare, OPPURE frammento N-terminale proteina natriuretica cerebrale (NT-pro) peptide natriuretico cerebrale (BNP) maggiore di 332 ng/mL fornito quel paziente non ha una funzionalità renale compromessa (come definita dalla clearance della creatinina calcolata inferiore a 25 mL/min) entro 14 giorni prima della registrazione, OPPURE precedente biopsia cardiaca (al momento della diagnosi) che mostri deposito di amiloide con sintomi clinici documentati in passato o attualmente rilevati e segni a supporto di una diagnosi di insufficienza cardiaca in assenza di una spiegazione alternativa per l'insufficienza cardiaca.

   b. Coinvolgimento di organi non cardiaci

   io. Rene: albuminuria maggiore o uguale a 500 mg al giorno su un campione di urina delle 24 ore entro 35 giorni prima della registrazione, OPPURE precedente biopsia renale (al momento della diagnosi) che mostri deposito di amiloide.

   ii. Fegato: epatomegalia (apertura totale del fegato > 15 cm) come dimostrato dalla tomografia computerizzata (TC) o dalla risonanza magnetica (MRI) entro 35 giorni prima della registrazione OPPURE fosfatasi alcalina (ALP) superiore a 1,5 volte il limite superiore istituzionale della norma entro 14 giorni prima della registrazione, OPPURE precedente biopsia epatica (al momento della diagnosi) che mostri deposito di amiloide.

   iii. Tratto gastrointestinale: verifica bioptica diretta con sintomi.

   iv. Polmone: verifiche bioptiche con sintomi e pattern radiografico interstiziale.

   v. Tessuto molle: ingrossamento della lingua, clinica, artropatia, claudicatio, presunta amiloide vascolare, interessamento cutaneo, sindrome del tunnel carpale, miopatia da biopsia o pseudoipertrofia.

7. I pazienti devono aver completato un'altra terapia sistemica o un farmaco sperimentale > 28 giorni o cinque emivite prima della registrazione, intervento chirurgico (diverso dalle biopsie) > 28 giorni prima della registrazione e qualsiasi trapianto di cellule staminali autologhe (ASCT) > 100 giorni prima della registrazione .
8. I pazienti devono avere una storia medica completa e un esame fisico entro 14 giorni prima della registrazione.
9. Classe 1 - 3a della New York Heart Association (NYHA) che è stata clinicamente stabile per 56 giorni prima della registrazione
10. Punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2
11. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) mediante ecocardiogramma (ECHO)> 35% entro 28 giorni prima della registrazione.

12. Adeguate funzioni del sistema di organi entro 14 giorni dalla registrazione come definito dalle valutazioni di laboratorio di seguito:

    a) Ematologici i) Conta assoluta dei neutrofili (ANC): ≥1,0 ​​× 109/L * ii) Emoglobina: ≥8,0 g/dL * iii) Piastrine: ≥50 × 109/L *

    b) Epatica i) Bilirubina totale: 1,5 × limite superiore della norma (ULN); (La bilirubina isolata ≥1,5 × ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta è

    c) Renale i) Velocità glomerulare stimata (eGFRª): ≥30 ml/min/1,73 m2 Nota: i risultati di laboratorio ottenuti durante lo screening devono essere utilizzati per determinare i criteri di ammissibilità. In situazioni in cui i risultati di laboratorio sono al di fuori dell'intervallo consentito, lo sperimentatore può ripetere il test sul partecipante e il successivo risultato dello screening entro l'intervallo può essere utilizzato per confermare l'idoneità.

    * Senza fattore di crescita o supporto trasfusionale cellulare negli ultimi 14 giorni prima del test, esclusa l'eritropoietina.

    ª Come calcolato dalla formula della dieta modificata nelle malattie renali (MDRD) (Appendice 4 nel protocollo)

13. Donne in età fertile: questi partecipanti devono avere un test di gravidanza di base negativo entro 72 ore prima della registrazione; questo può essere un test di gravidanza su siero o urina, con una sensibilità di almeno 50 milli-unità internazionali (mIU)/mL; le donne in età fertile devono anche accettare: (1) di sottoporsi a un test di gravidanza prima dell'inizio di ogni ciclo di trattamento e (2) di impegnarsi a continuare l'astinenza dai rapporti eterosessuali o di usare un contraccettivo efficace durante il trattamento con il farmaco in studio e per almeno 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio; le femmine sono considerate in età fertile se hanno avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi; oltre ai metodi contraccettivi di routine, la contraccezione efficace comprende anche il celibato eterosessuale e un intervento chirurgico inteso a prevenire la gravidanza (o con un effetto collaterale della prevenzione della gravidanza) definito come isterectomia, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube bilaterale; tuttavia, se in qualsiasi momento una paziente precedentemente celibe sceglie di diventare eterosessuale attiva durante il periodo di tempo per l'uso delle misure contraccettive delineate nel protocollo, è responsabile dell'inizio delle misure contraccettive.

    1. È una donna in età fertile (WOCBP) e utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento di
    2. Un WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero negativo (come richiesto dalle normative locali) entro 72 ore prima della prima dose dell'intervento dello studio.
    3. L'investigatore è responsabile della revisione della storia medica, della storia mestruale e dell'attività sessuale recente per ridurre il rischio di inclusione di una donna con una gravidanza quasi non rilevata.
    4. Il potenziale non fertile è definito come segue (per ragioni diverse da quelle mediche):

    io. ≥45 anni di età e non ha avuto le mestruazioni per> 1 anno.

    ii. Pazienti che sono state amenorreiche per

    iii. Post-isterectomia, ovariectomia post-bilaterale o legatura post-tubarica. L'isterectomia o ovariectomia documentata deve essere confermata con cartelle cliniche della procedura effettiva o confermata da un'ecografia. La legatura delle tube deve essere confermata con le cartelle cliniche della procedura effettiva.

14. I partecipanti di sesso maschile sono idonei a partecipare se accettano quanto segue durante il periodo di intervento e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio per consentire l'eliminazione di qualsiasi sperma alterato:

    1. Astenersi dal donare lo sperma

       Inoltre, o:

    2. essere astinenti dai rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente) e accettare di rimanere astinenti

       O

    3. accettano di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera (ad es. preservativo maschile), anche se hanno subito con successo una vasectomia, e la partner femminile utilizza un metodo contraccettivo aggiuntivo altamente efficace con un tasso di fallimento di

15. I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono idonei se:

    1. pazienti senza una storia di infezioni opportunistiche che definiscono la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
    2. i pazienti con una storia di infezione opportunistica che definisce l'AIDS possono essere ammissibili se non hanno avuto un'infezione opportunistica negli ultimi 12 mesi.
    3. I pazienti in terapia antiretrovirale attiva sono idonei a condizione che la terapia antiretrovirale sia stabilita per almeno quattro settimane e abbiano una carica virale dell'HIV inferiore a 400 copie/ml prima dell'arruolamento.

16. I pazienti con infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV) o cronica da virus dell'epatite C (HCV) o virologicamente soppressi durante il trattamento per l'HCV sono idonei se:

    1. I pazienti con antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg)-negativi e anti-emoglobina C (HBc)-positivi hanno un rischio inferiore di riattivazione dell'HBV rispetto ai pazienti HBsAg-positivi, il rischio di riattivazione dell'HBV deve essere considerato in tutti i pazienti e se i pazienti possono essere in profilassi anti-HBV prima dell'inizio della terapia antitumorale.
    2. I pazienti con infezione cronica da HBV con malattia attiva che soddisfano i criteri per la terapia anti-HBV devono essere sottoposti a terapia antivirale soppressiva prima dell'inizio della terapia antitumorale.
    3. I pazienti attivamente in trattamento per l'HCV devono avere HCV al di sotto del limite di quantificazione prima dell'inizio della terapia antitumorale.
    4. Sono idonei i pazienti che sono positivi agli anticorpi anti-HCV (Ab) ma negativi all'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV a causa di un trattamento precedente o della risoluzione naturale dell'infezione.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti precedentemente trattati per mieloma multiplo sintomatico attivo.
2. Qualsiasi malattia della cornea ad eccezione della lieve cheratopatia epiteliale puntata.
3. Pazienti con nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o reazioni idiosincratiche a belantamab mafodotin o farmaci chimicamente correlati a belantamab mafodotin o a uno qualsiasi dei componenti del trattamento in studio.
4. Pazienti idonei al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT).

5. Evidenza di condizioni cardiovascolari significative come specificato di seguito:

   1. N-terminale-proormone del peptide natriuretico cerebrale (NT-proBNP) ≥ 8500 ng/L entro 14 giorni dalla registrazione.
   2. Insufficienza cardiaca classificata dalla New York Heart Association (NYHA) da IIIB (3b) a IV (4).
   3. Insufficienza cardiaca che, secondo l'opinione dello sperimentatore, è basata su cardiopatia ischemica (ad esempio, precedente infarto del miocardio con anamnesi documentata di aumento degli enzimi cardiaci e alterazioni dell'elettrocardiogramma (ECG)) o malattia valvolare non corretta e non principalmente dovuta a cardiomiopatia amiloide AL
   4. Insufficienza cardiaca instabile definita come ricovero d'urgenza per peggioramento, insufficienza cardiaca scompensata o episodio sincopale entro 1 mese dallo screening
   5. Soggetti con anamnesi di tachicardia ventricolare sostenuta o fibrillazione ventricolare interrotta o con anamnesi di disfunzione del nodo atrioventricolare o del nodo senoatriale (SA) per i quali è indicato ma non posizionato un pacemaker/defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD) (soggetti portatori di pacemaker /ICD sono ammessi allo studio)
   6. Intervallo dall'onda Q sull'ECG al punto T utilizzando la formula di Fredericia (QTcF) > 500 msec. I soggetti portatori di pacemaker possono essere inclusi indipendentemente dall'intervallo QTc calcolato
   7. Neuropatia autonomica sintomatica e clinicamente significativa che secondo lo sperimentatore precluderà la somministrazione del trattamento in studio
   8. Sindrome coronarica acuta o qualsiasi forma di procedura di rivascolarizzazione coronarica, incluso il bypass coronarico (CABG), entro 6 mesi dallo screening
   9. Precedente trapianto di organo solido, o previsto per sottoporsi a trapianto di organo solido, o che richiede l'impianto di un dispositivo di assistenza ventricolare sinistra (LVAD), durante il corso dello studio
   10. Ictus entro 6 mesi dallo screening o attacco ischemico transitorio (TIA) entro 3 mesi dallo screening
   11. Evidenza di aritmie non controllate clinicamente significative in corso, incluse anomalie dell'ECG clinicamente significative come il blocco atrioventricolare (AV) di 2° grado (Mobitz tipo II) o 3° grado
   12. Anamnesi di infarto del miocardio, sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent o bypass entro tre (3) mesi dallo screening
   13. Ipertensione incontrollata
6. Storia precedente di malignità ad eccezione di quanto segue: carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanoma trattato in modo curativo, carcinoma cervicale in situ, carcinoma di stadio I o II adeguatamente trattato da cui il paziente è attualmente in completa remissione , o qualsiasi altro tumore da cui il paziente è libero da malattia da almeno due anni.
7. Presenza di qualsiasi condizione medica comorbile o incontrollata (ad es. Diabete mellito o ipertensione incontrollata) allo screening, che secondo l'opinione dello sperimentatore aumenterebbe il rischio potenziale per il soggetto.
8. Riluttanza o incapacità di seguire le procedure delineate nel protocollo.
9. - Ha ricevuto un farmaco sperimentale (compresi i vaccini sperimentali) o ha utilizzato un dispositivo medico sperimentale invasivo entro 4 settimane o cinque emivite, a seconda di quale sia più breve, prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
10. Il partecipante non deve utilizzare lenti a contatto durante la partecipazione a questo studio.
11. - Il partecipante non deve aver subito un intervento chirurgico maggiore ≤ 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
12. Il partecipante non deve avere alcuna evidenza di mucosa attiva o sanguinamento interno.
13. Il partecipante non deve avere alcun disturbo medico o psichiatrico preesistente grave e/o instabile o altre condizioni (incluse anomalie di laboratorio) che potrebbero interferire con la sicurezza del partecipante, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.
14. I partecipanti non devono essere in gravidanza o in allattamento.
15. Il partecipante non deve essere contemporaneamente arruolato in alcuna sperimentazione clinica interventistica.
16. Il partecipante non deve avere un'infezione attiva che richieda un trattamento.
17. Il partecipante non deve avere un'attuale malattia epatica o biliare instabile definita dalla presenza di ascite, encefalopatia, coagulopatia, ipoalbuminemia, varici esofagee o gastriche, ittero persistente o cirrosi. Nota: la malattia epatica cronica non cirrotica stabile (inclusa la sindrome di Gilbert o i calcoli biliari asintomatici) o il coinvolgimento epatobiliare della neoplasia sono accettabili se soddisfano i criteri di ammissione.