Studie fáze 1/2a belantamab mafodotinu u recidivující nebo refrakterní AL amyloidózy

Kritéria pro zařazení:

1. Účastníci lékařsky diagnostikovaní s relabující nebo refrakterní amyloidovou amyloidózou s lehkým řetězcem (AL amyloidóza) s více než jednou linií léčby, jak je uvedeno níže:

   1. Musí dostat proteosomový inhibitor, alkylátor a protilátku proti seskupení diferenciace 38 (CD38) (např. daratumumab – pro pacienty, kteří byli způsobilí k přijetí u nově diagnostikované AL amyloidózy) a transplantaci autologních kmenových buněk (pro kandidáty způsobilé k transplantaci).

      A

   2. Neúspěšná léčba a/nebo nesnášenlivost/nezpůsobilost pro výše uvedená činidla
   3. Pacienti, kteří nedosáhli částečné hematologické odpovědi nebo lepší po 2 cyklech indukční terapie nově diagnostikované AL amyloidózy, jsou také způsobilí.
2. Účastník musí být v době podpisu informovaného souhlasu starší 18 let včetně.
3. Účastník a charakteristika onemocnění: Pacient musí mít primární systémovou AL amyloidózu, histologicky potvrzenou při vstupní diagnóze před zahájením léčby 1. linie pozitivním barvením Kongo červení se zeleným dvojlomem na mikroskopii v polarizovaném světle nebo charakteristickým vzhledem elektronovou mikroskopií A konfirmační typizací AL amyloidu (proteomická analýza nebo imunofluorescence založená na hmotnostní spektrometrii).
4. Pacient musí mít měřitelné onemocnění do 28 dnů před registrací; sérové ​​kvantitativní imunoglobuliny (imunoglobulin G (IgG), imunoglobulin A (IgA) a imunoglobulin M (IgM), volná kappa a lambda v séru a elektroforéza sérových proteinů (SPEP) s kvantifikací M-proteinu musí být získány do 14 dnů před registrací .

5. Měřitelné onemocnění amyloidózy lehkého řetězce amyloidu, jak je definováno alespoň jedním z následujících:

   1. Sérový M-protein ≥0,5 g/dl pomocí proteinové elektroforézy (rutinní elektroforéza sérových proteinů a imunofixace).
   2. Volný lehký řetězec v séru ≥50 mg/l s abnormálním poměrem kappa:lambda nebo rozdílem mezi zapojenými a nezúčastněnými volnými lehkými řetězci (dFLC) ≥50 mg/l.

6. Jeden nebo více orgánů postižených AL amyloidózou v souladu s níže uvedenými obecnými pokyny podle pokynů National Comprehensive Cancer Network (NCCN) verze 1.2016:

   A. Postižení srdce i. Průměrná tloušťka stěny levé komory na echokardiogramu větší nebo rovna 12 mm v nepřítomnosti hypertenze nebo chlopenního onemocnění srdce, OR N-terminální fragment mozkového natriuretického proteinu (NT-pro) mozkového natriuretického peptidu (BNP) větší než 332 ng/ml poskytnut že pacient nemá poškozenou funkci ledvin (definovanou vypočtenou clearance kreatininu nižší než 25 ml/min) během 14 dnů před registrací, NEBO předchozí srdeční biopsie (v době diagnózy) prokazující ukládání amyloidu s minulými zdokumentovanými nebo v současnosti zaznamenanými klinickými příznaky a známky podporující diagnózu srdečního selhání při absenci alternativního vysvětlení srdečního selhání.

   b. Postižení jiného než srdečního orgánu

   i. Ledviny: albuminurie větší nebo rovna 500 mg denně ve 24hodinovém vzorku moči během 35 dnů před registrací, NEBO předchozí biopsie ledvin (v době diagnózy) prokazující ukládání amyloidu.

   ii. Játra: hepatomegalie (celkové rozpětí jater > 15 cm) prokázané počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MRI) během 35 dnů před registrací NEBO alkalická fosfatáza (ALP) vyšší než 1,5násobek ústavní horní hranice normálu do 14 dnů před registrací, NEBO předchozí biopsie jater (v době diagnózy) ukazující ukládání amyloidu.

   iii. Gastrointestinální trakt: přímá biopsie ověření s příznaky.

   iv. Plíce: bioptické ověření se symptomy a intersticiálním radiografickým obrazcem.

   v. Měkká tkáň: zvětšení jazyka, klinické, artropatie, klaudikace, předpokládaný vaskulární amyloid, kožní postižení, syndrom karpálního tunelu, myopatie biopsií nebo pseudohypertrofie.

7. Pacienti musí mít dokončenou jinou systémovou léčbu nebo hodnocený lék > 28 dní nebo pět poločasů před registrací, chirurgický zákrok (jiný než biopsie) > 28 dní před registrací a jakoukoli autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT) > 100 dní před registrací .
8. Pacienti musí mít kompletní anamnézu a fyzické vyšetření do 14 dnů před registrací.
9. New York Heart Association (NYHA) třída 1 - 3a, která byla klinicky stabilní po dobu 56 dnů před registrací
10. Výkonnostní skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
11. Ejekční frakce levé komory (LVEF) podle echokardiogramu (ECHO) > 35 % během 28 dnů před registrací.

12. Přiměřené funkce orgánového systému do 14 dnů od registrace, jak je definováno níže uvedenými laboratorními hodnoceními:

    a) Hematologické i) Absolutní počet neutrofilů (ANC): ≥1,0 ​​× 109/l * ii) Hemoglobin: ≥8,0 g/dl * iii) Krevní destičky: ≥50 × 109/l *

    b) Jaterní i) Celkový bilirubin: 1,5 × horní hranice normy (ULN); (Izolovaný bilirubin ≥1,5 × ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin je

    c) Renální i) Odhadovaná glomerulární rychlost (eGFRª): ≥30 ml/min/1,73 m2 Poznámka: Laboratorní výsledky získané během screeningu by měly být použity ke stanovení kritérií způsobilosti. V situacích, kdy jsou laboratorní výsledky mimo povolené rozmezí, může zkoušející účastníka znovu otestovat a následný výsledek screeningu v rámci rozmezí může být použit k potvrzení způsobilosti.

    *Bez růstového faktoru nebo podpory buněčné transfuze posledních 14 dní před testováním, s výjimkou erytropoetinu.

    ª Vypočteno podle vzorce Modified Diet in Renal Disease (MDRD) (příloha 4 v protokolu)

13. Ženy ve fertilním věku: Tyto účastnice musí mít negativní základní těhotenský test do 72 hodin před registrací; může to být buď těhotenský test v séru nebo moči, s citlivostí alespoň 50 mili-mezinárodních jednotek (mIU)/ml; ženy ve fertilním věku musí také souhlasit: (1) s provedením těhotenského testu před zahájením každého léčebného cyklu a (2) s tím, že se buď zaváží pokračovat v abstinenci od heterosexuálního styku nebo budou používat účinnou antikoncepci během užívání studovaného léku a minimálně 4 měsíce po podání poslední dávky studovaného léku; ženy jsou považovány za ženy ve fertilním věku, pokud měly menses kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících; kromě rutinních antikoncepčních metod zahrnuje účinná antikoncepce také heterosexuální celibát a chirurgický zákrok určený k prevenci těhotenství (nebo s vedlejším účinkem prevence těhotenství) definovaný jako hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo bilaterální tubární ligace; pokud se však v kterémkoli okamžiku pacientka v dřívějším celibátu rozhodne stát se heterosexuálně aktivní během časového období pro používání antikoncepčních opatření uvedených v protokolu, je zodpovědná za zahájení antikoncepčních opatření.

    1. Je žena v plodném věku (WOCBP) a používá antikoncepční metodu, která je vysoce účinná (s mírou selhání
    2. WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru (jak to vyžadují místní předpisy) do 72 hodin před první dávkou studijní intervence.
    3. Zkoušející je zodpovědný za přezkoumání anamnézy, menstruační anamnézy a nedávné sexuální aktivity, aby se snížilo riziko zařazení ženy s téměř nezjištěným těhotenstvím.
    4. Neplodnost je definována následovně (z jiných než zdravotních důvodů):

    i. ≥45 let a neměla menstruaci déle než 1 rok.

    ii. Pacienti, kteří měli amenoreu

    iii. Post-hysterektomie, post-bilaterální ooforektomie nebo post-tubální ligace. Dokumentovaná hysterektomie nebo ooforektomie musí být potvrzena lékařskými záznamy skutečného výkonu nebo potvrzena ultrazvukem. Podvázání vejcovodů musí být potvrzeno lékařskými záznamy o skutečném výkonu.

14. Mužští účastníci se mohou zúčastnit, pokud během období intervence a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby souhlasí s následujícím, aby bylo možné odstranit jakékoli změněné spermie:

    1. Vyvarujte se darování spermatu

       Navíc buď:

    2. zdržovat se heterosexuálního styku jako svého preferovaného a obvyklého životního stylu (abstinovat dlouhodobě a trvale) a souhlasit s tím, že zůstane abstinovat

       Nebo

    3. souhlasí s používáním bariérové ​​metody antikoncepce (např. mužského kondomu), i když podstoupili úspěšnou vazektomii, a partnerka s použitím další vysoce účinné antikoncepční metody s mírou selhání

15. Pacienti s infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) jsou způsobilí, pokud:

    1. pacienti bez anamnézy oportunních infekcí definujících syndrom získaného selhání imunity (AIDS)
    2. pacienti s oportunní infekcí definující AIDS v anamnéze mohou být způsobilí, pokud neměli oportunní infekci během posledních 12 měsíců.
    3. Pacienti s aktivní antiretrovirovou terapií jsou způsobilí, pokud je antiretrovirová terapie zavedena po dobu alespoň čtyř týdnů a mají před zařazením virovou nálož HIV nižší než 400 kopií/ml.

16. Pacienti s chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo chronickou infekcí virem hepatitidy C (HCV) nebo s virologickou supresí při léčbě HCV jsou způsobilí, pokud:

    1. Pacienti s negativním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) a pozitivními na hemoglobin C (HBc) mají nižší riziko reaktivace HBV ve srovnání s pacienty pozitivními na HBsAg, riziko reaktivace HBV by mělo být zváženo u všech pacientů a pokud pacienti mohou být na anti-HBV profylaxe před zahájením protirakovinné terapie.
    2. Pacienti s chronickou infekcí HBV s aktivním onemocněním, kteří splňují kritéria pro léčbu proti HBV, by měli být před zahájením léčby rakoviny na supresivní antivirové léčbě.
    3. Pacienti aktivně léčení HCV by měli mít HCV pod limitem kvantifikace před zahájením protinádorové léčby.
    4. Pacienti, kteří jsou pozitivní na HCV protilátky (Ab), ale mají negativní HCV ribonukleovou kyselinu (RNA) kvůli předchozí léčbě nebo přirozenému vymizení infekce, jsou způsobilí.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti dříve léčení pro aktivní symptomatický mnohočetný myelom.
2. Jakékoli onemocnění rohovky kromě mírné epiteliální tečkovité keratopatie.
3. Pacienti se známou okamžitou nebo opožděnou hypersenzitivní reakcí nebo idiosynkratickými reakcemi na belantamab mafodotin nebo léky chemicky příbuzné s belantamab mafodotinem nebo kteroukoli ze složek studijní léčby.
4. Pacienti způsobilí pro autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT).

5. Důkaz významného kardiovaskulárního stavu, jak je uvedeno níže:

   1. N-terminální prohormon mozkového natriuretického peptidu (NT-proBNP) ≥ 8500 ng/l do 14 dnů od registrace.
   2. Srdeční selhání klasifikace podle New York Heart Association (NYHA) IIIB (3b) až IV (4).
   3. Srdeční selhání, které je podle názoru zkoušejícího na podkladě ischemické choroby srdeční (např. předchozí infarkt myokardu s dokumentovanou anamnézou elevace srdečních enzymů a změn na elektrokardiogramu (EKG)) nebo nekorigovaného onemocnění chlopní a není primárně způsobeno AL amyloidní kardiomyopatií
   4. Nestabilní srdeční selhání definované jako nouzová hospitalizace pro zhoršení nebo dekompenzované srdeční selhání nebo synkopální epizoda během 1 měsíce od screeningu
   5. Subjekty s anamnézou setrvalé ventrikulární tachykardie nebo přerušené ventrikulární fibrilace nebo s anamnézou atrioventrikulární nodální nebo sinoatriální (SA) nodální dysfunkce, pro kterou je indikován kardiostimulátor/implantabilní kardioverter-defibrilátor (ICD), ale není umístěn (jedinci, kteří mají kardiostimulátor /ICD jsou při studiu povoleny)
   6. Interval od vlny Q na EKG do bodu T pomocí Fredericiina vzorce (QTcF) > 500 ms. Subjekty, které mají kardiostimulátor, mohou být zahrnuty bez ohledu na vypočítaný interval QTc
   7. Symptomatická, klinicky významná autonomní neuropatie, kterou zkoušející pociťuje, zabrání podání studijní léčby
   8. Akutní koronární syndrom nebo jakákoli forma koronární revaskularizační procedury včetně koronárního arteriálního bypassu (CABG), do 6 měsíců od screeningu
   9. Před transplantací solidních orgánů nebo u kterých se předpokládá, že podstoupí transplantaci solidních orgánů nebo vyžadují implantaci zařízení na podporu levé komory (LVAD) v průběhu studie
   10. Cévní mozková příhoda do 6 měsíců od screeningu nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA) do 3 měsíců od screeningu
   11. Důkazy o současných klinicky významných nekontrolovaných arytmiích, včetně klinicky významných abnormalit EKG, jako je atrioventrikulární (AV) blok 2. stupně (Mobitz typ II) nebo 3. stupně
   12. Anamnéza infarktu myokardu, akutních koronárních syndromů (včetně nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky nebo stentování nebo bypassu do tří (3) měsíců od screeningu
   13. Nekontrolovaná hypertenze
6. Předchozí malignita s výjimkou následujících: adekvátně léčená bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže, kurativně léčená nemelanomová rakovina kůže, in situ rakovina děložního čípku, adekvátně léčená rakovina stadia I nebo II, z níž je pacient v současné době v úplné remisi nebo jakákoli jiná rakovina, u které byl pacient alespoň dva roky bez onemocnění.
7. Přítomnost jakéhokoli komorbidního nebo nekontrolovaného zdravotního stavu (např. diabetes mellitus nebo nekontrolovaná hypertenze) při screeningu, který by podle názoru zkoušejícího zvýšil potenciální riziko pro subjekt.
8. Neochota nebo neschopnost dodržovat postupy uvedené v protokolu.
9. Obdrželi jste zkoušený lék (včetně zkoušených vakcín) nebo používali invazivní zkoušený zdravotnický prostředek během 4 týdnů nebo pěti poločasů, podle toho, co je kratší, před 1. cyklem 1.
10. Účastník nesmí při účasti v této studii používat kontaktní čočky.
11. Účastník nesměl mít větší chirurgický zákrok ≤ 4 týdny před zahájením studijní léčby.
12. Účastník nesmí mít žádné známky aktivního slizničního nebo vnitřního krvácení.
13. Účastník nesmí mít žádné vážné a/nebo nestabilní preexistující zdravotní, psychiatrické poruchy nebo jiné stavy (včetně laboratorních abnormalit), které by mohly narušit bezpečnost účastníka, získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie.
14. Účastnice nesmí být těhotné ani kojící.
15. Účastník nesmí být současně zařazen do žádné intervenční klinické studie.
16. Účastník nesmí mít aktivní infekci vyžadující léčbu.
17. Účastník nesmí mít aktuální nestabilní onemocnění jater nebo žlučových cest, které je definováno přítomností ascitu, encefalopatie, koagulopatie, hypoalbuminemie, jícnových nebo žaludečních varixů, přetrvávající žloutenky nebo cirhózy. Poznámka: Stabilní necirhotické chronické onemocnění jater (včetně Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů) nebo hepatobiliární postižení malignity je přijatelné, pokud jinak splňují vstupní kritéria.