Étude de phase 1/2a de Belantamab Mafodotin dans l'amylose AL récidivante ou réfractaire

Critère d'intégration:

1. Participants médicalement diagnostiqués avec une amylose à chaîne légère amyloïde récidivante ou réfractaire (amylose AL) avec plus d'une ligne de traitement comme ci-dessous :

   1. Doit avoir reçu un inhibiteur du protéosome, un alkylateur et un anticorps anti-groupe de différenciation 38 (CD38) (par exemple, le daratumumab - pour les patients éligibles pour recevoir une amylose AL nouvellement diagnostiquée) et une greffe de cellules souches autologues (pour les candidats éligibles à la greffe).

      Et

   2. Échec du traitement et/ou intolérance/inadmissibilité aux agents ci-dessus
   3. Les patients qui ne parviennent pas à obtenir une réponse hématologique partielle ou mieux après 2 cycles de traitement d'induction pour l'amylose AL nouvellement diagnostiquée sont également éligibles.
2. Le participant doit être âgé de plus de 18 ans inclus au moment de la signature du consentement éclairé.
3. Caractéristiques du participant et de la maladie : Le patient doit avoir une amylose AL systémique primaire, confirmée histologiquement au diagnostic initial avant le début du traitement de 1re ligne par une coloration rouge Congo positive avec une biréfringence verte au microscope à lumière polarisée, ou un aspect caractéristique au microscope électronique ET un typage amyloïde AL de confirmation (analyse protéomique basée sur la spectrométrie de masse ou immunofluorescence).
4. Le patient doit avoir une maladie mesurable dans les 28 jours précédant l'inscription ; les immunoglobulines quantitatives sériques (immunoglobuline G (IgG), immunoglobuline A (IgA) et immunoglobuline M (IgM), kappa et lambda sans sérum et électrophorèse des protéines sériques (SPEP) avec quantification des protéines M doivent être obtenues dans les 14 jours précédant l'enregistrement .

5. Maladie mesurable de l'amylose à chaîne légère amyloïde telle que définie par au moins l'un des éléments suivants :

   1. Protéine M sérique ≥ 0,5 g/dL par électrophorèse des protéines (électrophorèse et immunofixation des protéines sériques de routine).
   2. Chaîne légère libre sérique ≥ 50 mg/L avec un rapport kappa : lambda anormal ou la différence entre les chaînes légères libres impliquées et non impliquées (dFLC) ≥ 50 mg/L.

6. Un ou plusieurs organes touchés par l'amylose AL conformément aux directives consensuelles ci-dessous selon les directives du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Version 1.2016 :

   une. Atteinte cardiaque i. Épaisseur moyenne de la paroi ventriculaire gauche à l'échocardiogramme supérieure ou égale à 12 mm en l'absence d'hypertension ou de valvulopathie, OU fragment N-terminal protéine natriurétique cérébrale (NT-pro) peptide natriurétique cérébral (BNP) supérieur à 332 ng/mL fourni ce patient n'a pas d'insuffisance rénale (telle que définie par une clairance de la créatinine calculée inférieure à 25 ml/min) dans les 14 jours précédant l'inscription, OU une biopsie cardiaque antérieure (au moment du diagnostic) montrant un dépôt amyloïde avec des symptômes cliniques antérieurs documentés ou actuellement notés et des signes à l'appui d'un diagnostic d'insuffisance cardiaque en l'absence d'une autre explication de l'insuffisance cardiaque.

   b. Atteinte des organes non cardiaques

   je. Rein : albuminurie supérieure ou égale à 500 mg par jour sur un échantillon d'urine de 24 heures dans les 35 jours précédant l'enregistrement, OU biopsie rénale antérieure (au moment du diagnostic) montrant un dépôt d'amyloïde.

   ii. Foie : hépatomégalie (envergure totale du foie > 15 cm) démontrée par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) dans les 35 jours précédant l'inscription OU phosphatase alcaline (ALP) supérieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle dans les 14 jours jours avant l'inscription, OU biopsie hépatique antérieure (au moment du diagnostic) montrant un dépôt d'amyloïde.

   iii. Tractus gastro-intestinal : vérification directe par biopsie avec symptômes.

   iv. Poumon : vérifications de la biopsie avec symptômes et schéma radiographique interstitiel.

   v. Tissus mous : hypertrophie de la langue, clinique, arthropathie, claudication, amyloïde vasculaire présumée, atteinte cutanée, syndrome du canal carpien, myopathie par biopsie ou pseudohypertrophie.

7. Les patients doivent avoir terminé un autre traitement systémique ou un médicament expérimental > 28 jours ou cinq demi-vies avant l'enregistrement, une intervention chirurgicale (autre que les biopsies) > 28 jours avant l'enregistrement et toute greffe de cellules souches autologues (ASCT) > 100 jours avant l'enregistrement .
8. Les patients doivent avoir des antécédents médicaux complets et un examen physique dans les 14 jours précédant l'inscription.
9. New York Heart Association (NYHA) Classe 1 - 3a qui a été cliniquement stable pendant 56 jours avant l'enregistrement
10. Score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2
11. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par échocardiogramme (ECHO) > 35 % dans les 28 jours précédant l'inscription.

12. Fonctions adéquates du système d'organes dans les 14 jours suivant l'enregistrement, telles que définies par les évaluations de laboratoire ci-dessous :

    a) Hématologique i) Numération absolue des neutrophiles (ANC) : ≥1,0 ​​× 109/L * ii) Hémoglobine : ≥8,0 g/dL * iii) Plaquettes : ≥50 × 109/L *

    b) Hépatique i) Bilirubine totale : 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ; (La bilirubine isolée ≥ 1,5 × LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe est

    c) Rénal i) Débit glomérulaire estimé (eGFRª) : ≥30 mL/min/1,73 m2 Remarque : Les résultats de laboratoire obtenus lors du dépistage doivent être utilisés pour déterminer les critères d'éligibilité. Dans les situations où les résultats de laboratoire sont en dehors de la plage autorisée, l'investigateur peut retester le participant et le résultat de dépistage ultérieur dans la plage peut être utilisé pour confirmer l'éligibilité.

    * Sans facteur de croissance ni support de transfusion cellulaire au cours des 14 derniers jours précédant le test, à l'exclusion de l'érythropoïétine.

    ª Tel que calculé par la formule Modified Diet in Renal Disease (MDRD) (annexe 4 du protocole)

13. Femmes en âge de procréer : ces participantes doivent avoir un test de grossesse de base négatif dans les 72 heures précédant l'inscription ; il peut s'agir d'un test de grossesse sérique ou urinaire, avec une sensibilité d'au moins 50 milli-unités internationales (mUI)/mL ; les femmes en âge de procréer doivent également accepter : (1) de subir un test de grossesse avant le début de chaque cycle de traitement et (2) de s'engager à continuer de s'abstenir de rapports hétérosexuels ou d'utiliser une contraception efficace tout en recevant le médicament à l'étude et pendant au moins 4 mois après avoir reçu la dernière dose du médicament à l'étude ; les femmes sont considérées comme en âge de procréer si elles ont eu leurs règles à un moment quelconque au cours des 24 mois consécutifs précédents ; en plus des méthodes contraceptives de routine, la contraception efficace comprend également le célibat hétérosexuel et la chirurgie destinée à prévenir la grossesse (ou avec un effet secondaire de la prévention de la grossesse) définie comme une hystérectomie, une ovariectomie bilatérale ou une ligature bilatérale des trompes ; cependant, si à un moment quelconque une patiente auparavant célibataire choisit de devenir hétérosexuellement active pendant la période d'utilisation des mesures contraceptives décrites dans le protocole, elle est responsable de commencer les mesures contraceptives.

    1. Est une femme en âge de procréer (WOCBP) et utilise une méthode contraceptive très efficace (avec un taux d'échec de
    2. Un WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique négatif (comme l'exige la réglementation locale) dans les 72 heures précédant la première dose de l'intervention à l'étude.
    3. L'investigateur est responsable de l'examen des antécédents médicaux, des antécédents menstruels et de l'activité sexuelle récente afin de réduire le risque d'inclusion d'une femme dont la grossesse n'a presque pas été détectée.
    4. Le potentiel de non-procréation est défini comme suit (pour des raisons autres que médicales) :

    je. ≥ 45 ans et n'a pas eu de règles depuis > 1 an.

    ii. Les patientes en aménorrhée depuis

    iii. Post-hystérectomie, ovariectomie post-bilatérale ou ligature post-tubaire. L'hystérectomie ou l'ovariectomie documentée doit être confirmée par des dossiers médicaux de la procédure réelle ou confirmée par une échographie. La ligature des trompes doit être confirmée par les dossiers médicaux de la procédure réelle.

14. Les participants masculins sont éligibles pour participer s'ils acceptent ce qui suit pendant la période d'intervention et pendant 6 mois après la dernière dose de traitement à l'étude pour permettre l'élimination de tout sperme altéré :

    1. S'abstenir de donner du sperme

       De plus, soit :

    2. s'abstenir de rapports hétérosexuels comme mode de vie préféré et habituel (abstinence à long terme et persistante) et accepter de rester abstinent

       Ou alors

    3. acceptent d'utiliser une méthode contraceptive de barrière (par exemple, le préservatif masculin), même s'ils ont subi une vasectomie réussie, et la partenaire féminine d'utiliser une méthode contraceptive supplémentaire très efficace avec un taux d'échec de

15. Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont éligibles si :

    1. patients sans antécédents d'infections opportunistes définissant le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA)
    2. les patients ayant des antécédents d'infection opportuniste définissant le SIDA peuvent être éligibles s'ils n'ont pas eu d'infection opportuniste au cours des 12 derniers mois.
    3. Les patients sous traitement antirétroviral actif sont éligibles tant que le traitement antirétroviral est établi depuis au moins quatre semaines et que la charge virale du VIH est inférieure à 400 copies/ml avant l'inscription.

16. Les patients atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) ou chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) ou virologiquement supprimés sous traitement contre le VHC sont éligibles si :

    1. Les patients négatifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) et positifs pour l'anti-hémoglobine C (HBc) présentent un risque plus faible de réactivation du VHB par rapport aux patients positifs pour l'AgHBs, le risque de réactivation du VHB doit être pris en compte chez tous les patients et si les patients peuvent être sous prophylaxie anti-VHB avant le début d'un traitement anticancéreux.
    2. Les patients atteints d'une infection chronique par le VHB avec une maladie active qui répondent aux critères d'un traitement anti-VHB doivent suivre un traitement antiviral suppressif avant le début du traitement anticancéreux.
    3. Les patients activement sous traitement contre le VHC doivent avoir un VHC inférieur à la limite de quantification avant le début du traitement anticancéreux.
    4. Les patients qui sont positifs pour les anticorps (Ac) du VHC mais négatifs pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC en raison d'un traitement antérieur ou d'une résolution naturelle de l'infection sont éligibles.

Critère d'exclusion:

1. Patients précédemment traités pour un myélome multiple symptomatique actif.
2. Toute maladie de la cornée, à l'exception de la kératopathie ponctuée épithéliale légère.
3. Patients présentant une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou des réactions idiosyncratiques au belantamab mafodotin ou à des médicaments chimiquement apparentés au belantamab mafodotin, ou à l'un des composants du traitement à l'étude.
4. Patients éligibles à une autogreffe de cellules souches (ASCT).

5. Preuve d'une condition cardiovasculaire significative comme spécifié ci-dessous :

   1. Prohormone N-terminale du peptide natriurétique cérébral (NT-proBNP) ≥ 8500ng/L dans les 14 jours suivant l'enregistrement.
   2. Insuffisance cardiaque de la classification IIIB (3b) à IV (4) de la New York Heart Association (NYHA)
   3. Insuffisance cardiaque qui, de l'avis de l'investigateur, est basée sur une cardiopathie ischémique (par exemple, un infarctus du myocarde antérieur avec des antécédents documentés d'élévation des enzymes cardiaques et de modifications de l'électrocardiogramme (ECG)) ou une maladie valvulaire non corrigée et non principalement due à une cardiomyopathie amyloïde AL
   4. Insuffisance cardiaque instable définie comme une hospitalisation d'urgence pour aggravation, ou insuffisance cardiaque décompensée, ou épisode syncopal dans le mois suivant le dépistage
   5. Sujets ayant des antécédents de tachycardie ventriculaire soutenue ou de fibrillation ventriculaire avortée ou ayant des antécédents de dysfonctionnement nodal auriculo-ventriculaire ou sino-auriculaire (SA) pour lesquels un stimulateur cardiaque/défibrillateur automatique implantable (DCI) est indiqué mais non placé (sujets qui ont un stimulateur cardiaque / ICD sont autorisés sur étude)
   6. Intervalle entre l'onde Q sur l'ECG et le point T en utilisant la formule de Fredericia (QTcF) > 500 msec. Les sujets porteurs d'un stimulateur cardiaque peuvent être inclus quel que soit l'intervalle QTc calculé
   7. Neuropathie autonome symptomatique et cliniquement significative qui, selon l'investigateur, empêchera l'administration du traitement à l'étude
   8. Syndrome coronarien aigu ou toute forme de procédure de revascularisation coronarienne, y compris le pontage aortocoronarien (CABG), dans les 6 mois suivant le dépistage
   9. Transplantation d'organe solide antérieure, ou prévu de subir une transplantation d'organe solide, ou nécessitant l'implantation d'un dispositif d'assistance ventriculaire gauche (LVAD), au cours de l'étude
   10. AVC dans les 6 mois suivant le dépistage ou accident ischémique transitoire (AIT) dans les 3 mois suivant le dépistage
   11. Preuve d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives actuelles, y compris des anomalies ECG cliniquement significatives telles qu'un bloc auriculo-ventriculaire (AV) du 2e degré (Mobitz de type II) ou du 3e degré
   12. Antécédents d'infarctus du myocarde, de syndromes coronariens aigus (y compris l'angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose d'un stent ou d'un pontage dans les trois (3) mois suivant le dépistage
   13. Hypertension non contrôlée
6. Antécédents de malignité, à l'exception des cas suivants : cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde traité de manière adéquate, cancer de la peau non mélanome traité de manière curative, cancer du col de l'utérus in situ, cancer de stade I ou II traité de manière adéquate dont le patient est actuellement en rémission complète , ou tout autre cancer dont le patient est indemne depuis au moins deux ans.
7. Présence de toute condition médicale comorbide ou non contrôlée (par exemple, diabète sucré ou hypertension non contrôlée) lors du dépistage, ce qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait le risque potentiel pour le sujet.
8. Refus ou incapacité de suivre les procédures décrites dans le protocole.
9. A reçu un médicament expérimental (y compris des vaccins expérimentaux) ou utilisé un dispositif médical expérimental invasif dans les 4 semaines ou cinq demi-vies, selon la plus courte, avant le cycle 1 jour 1.
10. Le participant ne doit pas utiliser de lentilles de contact pendant sa participation à cette étude.
11. Le participant ne doit pas avoir subi de chirurgie majeure ≤ 4 semaines avant le début du traitement de l'étude.
12. Le participant ne doit présenter aucun signe de saignement muqueux ou interne actif.
13. Le participant ne doit pas avoir de trouble médical, psychiatrique préexistant grave et/ou instable ou d'autres conditions (y compris des anomalies de laboratoire) qui pourraient interférer avec la sécurité du participant, l'obtention d'un consentement éclairé ou la conformité aux procédures de l'étude.
14. Les participantes ne doivent pas être enceintes ou allaitantes.
15. Le participant ne doit pas être simultanément inscrit à un essai clinique interventionnel.
16. Le participant ne doit pas avoir d'infection active nécessitant un traitement.
17. Le participant ne doit pas avoir de maladie hépatique ou biliaire instable actuelle définie par la présence d'ascite, d'encéphalopathie, de coagulopathie, d'hypoalbuminémie, de varices œsophagiennes ou gastriques, d'ictère persistant ou de cirrhose. Remarque : Une maladie hépatique chronique non cirrhotique stable (y compris le syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques) ou une atteinte hépatobiliaire d'une tumeur maligne est acceptable si elle répond par ailleurs aux critères d'entrée.