Fas 1/2a-studie av Belantamab Mafodotin vid återfallande eller refraktär AL-amyloidos

Inklusionskriterier:

1. Deltagare som medicinskt diagnostiserats med återfall eller refraktär amyloid lätt kedja amyloidos (AL amyloidos) med mer än en behandlingslinje enligt nedan:

   1. Måste ha fått en proteosomhämmare, alkylator och anti-cluster of differentiation 38 (CD38) antikropp (t.ex. daratumumab - för patienter som var berättigade att få i nydiagnostiserad AL Amyloidosis) och autolog stamcellstransplantation (för transplantationsberättigade kandidater).

      Och

   2. Misslyckad behandling och/eller intolerant/olämplig för ovanstående medel
   3. Patienter som misslyckas med att uppnå partiellt hematologiskt svar eller bättre efter 2 cykler av induktionsterapi för nydiagnostiserad AL-amyloidos är också berättigade.
2. Deltagaren måste vara över 18 år inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
3. Deltagar- och sjukdomsegenskaper: Patienten måste ha primär systemisk AL-amyloidos, histologiskt bekräftad vid den initiala diagnosen innan 1:a linjens behandling påbörjas genom positiv kongoröd färg med grön dubbelbrytning vid polariserad ljusmikroskopi, eller karakteristiskt utseende genom elektronmikroskopi OCH bekräftande AL-amyloidtypning (masspektrometribaserad proteomanalys eller immunfluorescens).
4. Patienten måste ha en mätbar sjukdom inom 28 dagar före registrering; kvantitativa serumimmunoglobuliner (immunoglobulin G (IgG), immunglobulin A (IgA) och immunglobulin M (IgM), serumfri kappa och lambda, och serumproteinelektrofores (SPEP) med M-proteinkvantifiering måste erhållas inom 14 dagar före registrering .

5. Mätbar sjukdom av amyloid lätt kedja av amyloidos enligt definitionen av minst ett av följande:

   1. Serum M-protein ≥0,5 g/dL genom proteinelektrofores (rutinmässig serumproteinelektrofores och immunfixering).
   2. Serumfri lätt kedja ≥50 mg/L med ett onormalt kappa: lambda-förhållande eller skillnaden mellan de inblandade och oinvolverade fria lätta kedjorna (dFLC) ≥50 mg/L.

6. Ett eller flera organ som påverkats av AL-amyloidos enligt konsensusriktlinjerna nedan per National Comprehensive Cancer Network (NCCN) riktlinjer version 1.2016:

   a. Hjärtpåverkan i. Vänsterkammars genomsnittliga väggtjocklek på ekokardiogram större än eller lika med 12 mm i frånvaro av hypertoni eller hjärtklaffsjukdom, ELLER N-terminalt fragment av hjärnans natriuretiska protein (NT-pro) hjärnan natriuretisk peptid (BNP) större än 332 ng/ml tillhandahålls att patienten inte har nedsatt njurfunktion (enligt definierat som beräknat kreatininclearance mindre än 25 ml/min) inom 14 dagar före registreringen, ELLER tidigare hjärtbiopsi (vid tidpunkten för diagnos) som visar amyloidavlagring med tidigare dokumenterade eller för närvarande noterade kliniska symtom och tecken som stödjer en diagnos av hjärtsvikt i avsaknad av en alternativ förklaring till hjärtsvikt.

   b. Icke-hjärtorganengagemang

   i. Njure: albuminuri större än eller lika med 500 mg per dag på ett 24-timmars urinprov inom 35 dagar före registrering, ELLER tidigare njurbiopsi (vid diagnostillfället) som visar amyloidavlagring.

   ii. Lever: hepatomegali (totalt leverspann > 15 cm) som visas med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) inom 35 dagar före registrering ELLER alkaliskt fosfatas (ALP) större än 1,5 gånger den institutionella övre normalgränsen inom 14 dagar före registrering, ELLER tidigare leverbiopsi (vid tidpunkten för diagnos) som visar amyloidavlagring.

   iii. Mag-tarmkanalen: direkt biopsiverifiering med symtom.

   iv. Lung: biopsiverifikationer med symtom och interstitiellt röntgenmönster.

   v. Mjuk vävnad: tungförstoring, klinisk, artropati, claudicatio, förmodad vaskulär amyloid, hudpåverkan, karpaltunnelsyndrom, myopati genom biopsi eller pseudohypertrofi.

7. Patienterna måste ha genomfört annan systemisk behandling eller prövningsläkemedel > 28 dagar eller fem halveringstider före registrering, operation (andra än biopsier) > 28 dagar före registrering och eventuell autolog stamcellstransplantation (ASCT) > 100 dagar före registrering .
8. Patienter måste ha en fullständig medicinsk historia och fysisk undersökning inom 14 dagar före registrering.
9. New York Heart Association (NYHA) klass 1 - 3a som har varit kliniskt stabil i 56 dagar före registrering
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationspoäng 0, 1 eller 2
11. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) med ekokardiogram (EKHO) > 35 % inom 28 dagar före registrering.

12. Adekvata organsystem fungerar inom 14 dagar efter registrering enligt definitionen av laboratoriebedömningarna nedan:

    a) Hematologiskt i) Absolut neutrofilantal (ANC): ≥1,0 ​​× 109/L * ii) Hemoglobin: ≥8,0 g/dL * iii) Trombocyter: ≥50 × 109/L *

    b) Lever i) Totalt bilirubin: 1,5 × övre normalgräns (ULN); (Isolerat bilirubin ≥1,5 × ULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin är

    c) Renal i) Uppskattad glomerulär hastighet (eGFRª): ≥30 ml/min/1,73 m2 Obs: Laboratorieresultat som erhållits under screening bör användas för att fastställa behörighetskriterier. I situationer där laboratorieresultat ligger utanför det tillåtna intervallet, kan utredaren testa deltagaren igen och det efterföljande screeningsresultatet inom intervallet kan användas för att bekräfta kvalificering.

    * Utan stöd för tillväxtfaktor eller celltransfusion under de senaste 14 dagarna före testning, exklusive erytropoietin.

    ª Beräknat med formeln modifierad kost vid njursjukdom (MDRD) (bilaga 4 i protokollet)

13. Kvinnor i fertil ålder: Dessa deltagare måste ha ett negativt graviditetstest vid baslinjen inom 72 timmar före registrering; detta kan vara antingen ett serum- eller uringraviditetstest, med en känslighet på minst 50 milli-internationell enhet (mIU)/ml; kvinnor i fertil ålder måste också gå med på: (1) att ta ett graviditetstest före början av varje behandlingscykel och (2) att antingen förbinda sig att fortsätta avhålla sig från heterosexuellt samlag eller att använda effektiv preventivmedel medan de får studieläkemedlet och under minst 4 månader efter att ha fått den sista dosen av studieläkemedlet; kvinnor anses vara i fertil ålder om de har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd; förutom rutinmässiga preventivmetoder inkluderar effektiv preventivmetod även heterosexuellt celibat och kirurgi avsedd att förhindra graviditet (eller med en bieffekt av graviditetsförebyggande) definierad som en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral tubal ligering; men om en tidigare patient i celibat vid något tillfälle väljer att bli heterosexuellt aktiv under tidsperioden för användning av preventivmedel som beskrivs i protokollet, är hon ansvarig för att påbörja preventivmedel.

    1. Är en kvinna i fertil ålder (WOCBP) och använder en preventivmetod som är mycket effektiv (med en misslyckandefrekvens på
    2. En WOCBP måste ha ett negativt serumgraviditetstest (enligt lokala bestämmelser) inom 72 timmar före den första dosen av studieintervention.
    3. Utredaren ansvarar för genomgång av sjukdomshistoria, menstruationshistoria och senaste sexuella aktiviteter för att minska risken för inkludering av en kvinna med en nästan oupptäckt graviditet.
    4. Icke-fertil ålder definieras enligt följande (av andra än medicinska skäl):

    i. ≥45 år och inte haft mens på >1 år.

    ii. Patienter som varit amenorroiska för

    iii. Post-hysterektomi, post-bilateral ooforektomi eller post-tubal ligering. Dokumenterad hysterektomi eller ooforektomi måste bekräftas med journal över själva ingreppet eller bekräftas av ultraljud. Tuballigation måste bekräftas med medicinska journaler över själva ingreppet.

14. Manliga deltagare är berättigade att delta om de samtycker till följande under interventionsperioden och i 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen för att möjliggöra eliminering av eventuella förändrade spermier:

    1. Avstå från att donera spermier

       Plus, antingen:

    2. vara avhållen från heterosexuellt samlag som sin föredragna och vanliga livsstil (avhålla sig på lång sikt och ihållande) och gå med på att förbli avhållsam

       Eller

    3. gå med på att använda en barriärmetod för preventivmedel (t.ex. manlig kondom), även om de har genomgått en framgångsrik vasektomi, och kvinnlig partner att använda ytterligare en mycket effektiv preventivmetod med en misslyckandefrekvens på

15. Patienter med infektion med humant immunbristvirus (HIV) är berättigade om:

    1. patienter utan en historia av förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-definierande opportunistiska infektioner
    2. patienter med en historia av AIDS-definierande opportunistisk infektion kan vara berättigade om de inte har haft en opportunistisk infektion under de senaste 12 månaderna.
    3. Patienter på aktiv antiretroviral terapi är berättigade så länge som antiretroviral terapi är etablerad i minst fyra veckor och har en HIV-virusmängd på mindre än 400 kopior/ml före inskrivningen.

16. Patienter med kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion eller kronisk hepatit C-virus (HCV)-infektion eller virologiskt undertryckta på HCV-behandling är berättigade om:

    1. Hepatit B ytantigen (HBsAg)-negativa, anti-hemoglobin C (HBc)-positiva patienter löper lägre risk för HBV-reaktivering jämfört med HBsAg-positiva patienter, risk för HBV-reaktivering bör övervägas hos alla patienter och om patienterna kan vara på anti-HBV-profylax innan behandling mot cancer påbörjas.
    2. Patienter med kronisk HBV-infektion med aktiv sjukdom som uppfyller kriterierna för anti-HBV-behandling bör ha en suppressiv antiviral behandling innan cancerbehandling påbörjas.
    3. Patienter som aktivt behandlas för HCV bör ha HCV under kvantifieringsgränsen innan anticancerbehandling påbörjas.
    4. Patienter som är HCV-antikropps (Ab)-positiva men HCV-ribonukleinsyra (RNA)-negativa på grund av tidigare behandling eller naturlig upplösning av infektionen är berättigade.

Exklusions kriterier:

1. Patienter som tidigare behandlats för aktivt symtomatiskt multipelt myelom.
2. Vilken hornhinnesjukdom som helst förutom mild epitelial punctate keratopathy.
3. Patienter med känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller idiosynkratiska reaktioner på belantamab-mafodotin eller läkemedel som är kemiskt relaterade till belantamab-mafodotin, eller någon av komponenterna i studiebehandlingen.
4. Patienter som är berättigade till autolog stamcellstransplantation (ASCT).

5. Bevis på signifikant kardiovaskulärt tillstånd enligt nedan:

   1. N-terminalt prohormon av hjärnans natriuretisk peptid (NT-proBNP) ≥ 8500ng/L inom 14 dagar efter registrering.
   2. New York Heart Association (NYHA) klassificering IIIB (3b) till IV (4) hjärtsvikt
   3. Hjärtsvikt som enligt utredarens uppfattning beror på ischemisk hjärtsjukdom (t.ex. tidigare hjärtinfarkt med dokumenterad historia av hjärtenzymförhöjningar och elektrokardiogram (EKG) förändringar) eller okorrigerad klaffsjukdom och inte primärt på grund av AL amyloid kardiomyopati
   4. Instabil hjärtsvikt definieras som akut sjukhusvistelse för försämring, eller dekompenserad hjärtsvikt, eller synkopal episod inom 1 månad efter screening
   5. Patienter med en historia av ihållande ventrikulär takykardi eller avbrutet ventrikulärt flimmer eller med en historia av atrioventrikulär nodal eller sinoatrial (SA) nodal dysfunktion för vilken en pacemaker/implanterbar cardioverter-defibrillator (ICD) är indicerad men inte placerad (försökspersoner som har en pacemaker) /ICD tillåts vid studier)
   6. Intervall från Q-vågen på EKG till punkt T med Fredericias formel (QTcF) > 500 msek. Försökspersoner som har pacemaker kan inkluderas oavsett beräknat QTc-intervall
   7. Symtomatisk, kliniskt signifikant autonom neuropati som utredaren anser kommer att utesluta administrering av studiebehandling
   8. Akut kranskärlssyndrom, eller någon form av koronar revaskulariseringsprocedur inklusive kransartär bypasstransplantation (CABG), inom 6 månader efter screening
   9. Tidigare solid organtransplantation, eller förväntas genomgå solid organtransplantation, eller som kräver implantation av vänsterkammarhjälpanordning (LVAD) under studiens gång
   10. Stroke inom 6 månader efter screening, eller transient ischemisk attack (TIA) inom 3 månader efter screening
   11. Bevis på aktuella kliniskt signifikanta okontrollerade arytmier, inklusive kliniskt signifikanta EKG-avvikelser som 2:a graden (Mobitz typ II) eller 3:e gradens atrioventrikulära (AV) blockering
   12. Anamnes på hjärtinfarkt, akuta kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina), kranskärlsplastik eller stenting eller bypass-transplantation inom tre (3) månader efter screening
   13. Okontrollerad hypertoni
6. Tidigare malignitetshistoria med undantag av följande: adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcellshudcancer, kurativt behandlad icke-melanom hudcancer, in situ cervixcancer, adekvat behandlad cancer i stadium I eller II från vilken patienten för närvarande är i fullständig remission , eller någon annan cancer som patienten har varit sjukdomsfri från i minst två år.
7. Närvaro av något komorbidt eller okontrollerat medicinskt tillstånd (t.ex. diabetes mellitus eller okontrollerad hypertoni) vid screening, vilket enligt utredaren skulle öka den potentiella risken för patienten.
8. Ovilja eller oförmåga att följa de procedurer som beskrivs i protokollet.
9. Fick ett prövningsläkemedel (inklusive prövningsvacciner) eller använde en invasiv prövningsmedicinsk produkt inom 4 veckor eller fem halveringstider, beroende på vilket som är kortast, före cykel 1 dag 1.
10. Deltagaren får inte använda kontaktlinser när han deltar i denna studie.
11. Deltagaren får inte ha genomgått en större operation ≤ 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjades.
12. Deltagaren får inte ha några tecken på aktiv slemhinneblödning eller inre blödning.
13. Deltagaren får inte ha några allvarliga och/eller instabila redan existerande medicinska, psykiatriska störningar eller andra tillstånd (inklusive labbavvikelser) som kan störa deltagarens säkerhet, erhållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurerna.
14. Deltagarna får inte vara gravida eller ammande.
15. Deltagaren får inte samtidigt vara inskriven i någon interventionell klinisk prövning.
16. Deltagaren får inte ha en aktiv infektion som kräver behandling.
17. Deltagaren får inte ha aktuell instabil lever- eller gallsjukdom som definieras av närvaron av ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminemi, esofagus- eller magvaricer, ihållande gulsot eller cirros. Obs: Stabil icke-cirrotisk kronisk leversjukdom (inklusive Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar) eller lever och gallvägsinblandning av malignitet är acceptabelt om på annat sätt uppfyller inträdeskriterierna.