Fase 1/2a-studie av Belantamab Mafodotin i residiverende eller refraktær AL-amyloidose

Inklusjonskriterier:

1. Deltakere medisinsk diagnostisert med residiverende eller refraktær Amyloid Light Chain Amyloidosis (AL-amyloidose) med mer enn én behandlingslinje som nedenfor:

   1. Må ha mottatt en proteosomhemmer, alkylator og anti-cluster of differentiation 38 (CD38) antistoff (f.eks. daratumumab - for pasienter som var kvalifisert til å motta i nydiagnostisert AL Amyloidose) og autolog stamcelletransplantasjon (for transplantasjonskvalifiserte kandidater).

      Og

   2. Mislykket behandling og/eller intolerant/ikke kvalifisert for ovennevnte midler
   3. Pasienter som ikke oppnår delvis hematologisk respons eller bedre etter 2 sykluser med induksjonsterapi for nydiagnostisert AL-amyloidose, er også kvalifisert.
2. Deltakeren må være over 18 år inkludert, på tidspunktet for signering av det informerte samtykket.
3. Deltaker- og sykdomsegenskaper: Pasienten må ha primær systemisk AL-amyloidose, histologisk bekreftet ved første diagnose før initiering av 1.-linjebehandling med positiv kongorød farge med grønn dobbeltbrytning ved polarisert lysmikroskopi, eller karakteristisk utseende ved elektronmikroskopi OG bekreftende AL-amyloidtyping (massespektrometri-basert proteomisk analyse eller immunfluorescens).
4. Pasienten må ha målbar sykdom innen 28 dager før registrering; kvantitative serumimmunoglobuliner (immunoglobulin G (IgG), immunglobulin A (IgA) og immunglobulin M (IgM), serumfri kappa og lambda, og serumproteinelektroforese (SPEP) med M-protein kvantifisering må innhentes innen 14 dager før registrering .

5. Målbar sykdom av amyloid lett kjede amyloidose som definert av minst ett av følgende:

   1. Serum M-protein ≥0,5 g/dL ved proteinelektroforese (rutinemessig serumproteinelektroforese og immunfiksering).
   2. Serumfri lett kjede ≥50 mg/L med et unormalt kappa: lambda-forhold eller forskjellen mellom de involverte og ikke-involverte frie lette kjeder (dFLC) ≥50 mg/L.

6. Ett eller flere organer påvirket av AL-amyloidose i henhold til konsensusretningslinjene nedenfor per National Comprehensive Cancer Network (NCCN) retningslinjer versjon 1.2016:

   en. Hjerteinvolvering i. Gjennomsnittlig venstre ventrikkelveggtykkelse på ekkokardiogram større enn eller lik 12 mm i fravær av hypertensjon eller hjerteklaffsykdom, ELLER N-terminalt fragment hjernenatriuretisk protein (NT-pro) hjernenatriuretisk peptid (BNP) større enn 332 ng/ml levert at pasienten ikke har nedsatt nyrefunksjon (som definert ved beregnet kreatininclearance mindre enn 25 ml/min) innen 14 dager før registrering, ELLER tidligere hjertebiopsi (på diagnosetidspunktet) som viser amyloidavsetning med tidligere dokumenterte eller for tiden noterte kliniske symptomer og tegn som støtter en diagnose av hjertesvikt i fravær av en alternativ forklaring på hjertesvikt.

   b. Ikke-hjerteorganinvolvering

   Jeg. Nyre: albuminuri større enn eller lik 500 mg per dag på en 24-timers urinprøve innen 35 dager før registrering, ELLER tidligere nyrebiopsi (på diagnosetidspunktet) som viser amyloidavsetning.

   ii. Lever: hepatomegali (totalt leverspenn > 15 cm) som vist ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) innen 35 dager før registrering ELLER alkalisk fosfatase (ALP) større enn 1,5 ganger den institusjonelle øvre normalgrensen innen 14 dager før registrering, ELLER tidligere leverbiopsi (på diagnosetidspunktet) som viser amyloidavsetning.

   iii. Mage-tarmkanalen: direkte biopsiverifisering med symptomer.

   iv. Lunge: biopsiverifikasjoner med symptomer og interstitielt radiografisk mønster.

   v. Bløtvev: tungeforstørrelse, klinisk, artropati, claudicatio, antatt vaskulær amyloid, hudpåvirkning, karpaltunnelsyndrom, myopati ved biopsi eller pseudohypertrofi.

7. Pasienter må ha fullført annen systemisk terapi eller undersøkelseslegemiddel > 28 dager eller fem halveringstider før registrering, kirurgi (annet enn biopsier) > 28 dager før registrering, og eventuell autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) > 100 dager før registrering .
8. Pasienter må ha en fullstendig sykehistorie og fysisk undersøkelse innen 14 dager før registrering.
9. New York Heart Association (NYHA) klasse 1 - 3a som har vært klinisk stabil i 56 dager før registrering
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsespoeng 0, 1 eller 2
11. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ved ekkokardiogram (ECHO) > 35 % innen 28 dager før registrering.

12. Tilstrekkelig organsystemfunksjoner innen 14 dager etter registrering som definert av laboratorievurderingene nedenfor:

    a) Hematologisk i) Absolutt nøytrofiltall (ANC): ≥1,0 ​​× 109/L * ii) Hemoglobin: ≥8,0 g/dL * iii) Blodplater: ≥50 × 109/L *

    b) Lever i) Total bilirubin: 1,5 × øvre normalgrense (ULN); (Isolert bilirubin ≥1,5 × ULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert, og direkte bilirubin er

    c) Nyre i) Estimert glomerulær rate (eGFRª): ≥30 mL/min/1,73 m2 Merk: Laboratorieresultater oppnådd under screening bør brukes til å bestemme kvalifikasjonskriterier. I situasjoner der laboratorieresultater er utenfor det tillatte området, kan etterforskeren teste deltakeren på nytt, og det påfølgende screeningsresultatet innenfor området kan brukes for å bekrefte kvalifisering.

    * Uten støtte for vekstfaktor eller celletransfusjon de siste 14 dagene før testing, unntatt erytropoietin.

    ª Som beregnet av formelen Modified Diet in Renal Disease (MDRD) (vedlegg 4 i protokollen)

13. Kvinner i fertil alder: Disse deltakerne må ha en negativ baseline graviditetstest innen 72 timer før registrering; dette kan enten være en serum- eller uringraviditetstest, med en sensitivitet på minst 50 milli-internasjonal enhet (mIU)/ml; kvinner i fertil alder må også godta: (1) å ta en graviditetstest før starten av hver behandlingssyklus og (2) å enten forplikte seg til fortsatt avholdenhet fra heteroseksuelle samleie eller å bruke effektiv prevensjon mens de får studiemedisin og i minst 4 måneder etter å ha mottatt den siste dosen av studiemedikamentet; kvinner anses å være i fertil alder hvis de har hatt mens på noe tidspunkt i løpet av de foregående 24 påfølgende månedene; i tillegg til rutineprevensjonsmetoder inkluderer effektiv prevensjon også heteroseksuell sølibat og kirurgi ment å forhindre graviditet (eller med en bivirkning av graviditetsforebygging) definert som hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral tubal ligering; men hvis en tidligere sølibatpasient på et tidspunkt velger å bli heteroseksuelt aktiv i løpet av tidsperioden for bruk av prevensjonstiltak som er skissert i protokollen, er hun ansvarlig for å starte prevensjonstiltak.

    1. Er en kvinne i fertil alder (WOCBP) og bruker en prevensjonsmetode som er svært effektiv (med en feilrate på
    2. En WOCBP må ha en negativ serumgraviditetstest (som påkrevd av lokale forskrifter) innen 72 timer før den første dosen med studieintervensjon.
    3. Etterforskeren er ansvarlig for gjennomgang av medisinsk historie, menstruasjonshistorie og nylig seksuell aktivitet for å redusere risikoen for inkludering av en kvinne med en nesten uoppdaget graviditet.
    4. Ikke-fertilitet er definert som følger (av andre enn medisinske årsaker):

    Jeg. ≥45 år og har ikke hatt mens på >1 år.

    ii. Pasienter som har vært amenoré for

    iii. Post-hysterektomi, post-bilateral ooforektomi eller post-tubal ligering. Dokumentert hysterektomi eller ooforektomi må bekreftes med journal over selve prosedyren eller bekreftes ved ultralyd. Tubal ligering må bekreftes med medisinsk journal over selve prosedyren.

14. Mannlige deltakere er kvalifisert til å delta hvis de samtykker i følgende under intervensjonsperioden og i 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen for å tillate fjerning av endret sæd:

    1. Avstå fra å donere sæd

       Pluss enten:

    2. være avholdende fra heteroseksuelle samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på langsiktig og vedvarende basis) og godta å forbli avholdende

       Eller

    3. godtar å bruke en barrieremetode for prevensjon (f.eks. mannlig kondom), selv om de har gjennomgått en vellykket vasektomi, og kvinnelig partner å bruke en ekstra svært effektiv prevensjonsmetode med en feilrate på

15. Pasienter med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) er kvalifisert hvis:

    1. pasienter uten en historie med ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-definerende opportunistiske infeksjoner
    2. Pasienter med en historie med AIDS-definerende opportunistisk infeksjon kan være kvalifisert hvis de ikke har hatt en opportunistisk infeksjon i løpet av de siste 12 månedene.
    3. Pasienter på aktiv antiretroviral behandling er kvalifisert så lenge antiretroviral behandling er etablert i minst fire uker og har HIV-virusmengde mindre enn 400 kopier/ml før påmelding.

16. Pasienter med kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon eller kronisk hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon eller virologisk undertrykt på HCV-behandling er kvalifisert hvis:

    1. Hepatitt B overflateantigen (HBsAg)-negative, anti-hemoglobin C (HBc)-positive pasienter har lavere risiko for HBV-reaktivering sammenlignet med HBsAg-positive pasienter, risiko for HBV-reaktivering bør vurderes hos alle pasienter og hvis pasienter kan være på anti-HBV-profylakse før oppstart av anti-kreftbehandling.
    2. Pasienter med kronisk HBV-infeksjon med aktiv sykdom som oppfyller kriteriene for anti-HBV-behandling, bør ha en suppressiv antiviral terapi før oppstart av kreftbehandling.
    3. Pasienter som er aktivt i behandling for HCV bør ha HCV under kvantifiseringsgrensen før oppstart av anti-kreftbehandling.
    4. Pasienter som er HCV-antistoff (Ab)-positive, men HCV-ribonukleinsyre (RNA)-negative på grunn av tidligere behandling eller naturlig oppløsning av infeksjon er kvalifisert.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter tidligere behandlet for aktivt symptomatisk multippelt myelom.
2. Enhver hornhinnesykdom bortsett fra mild epitelial punktlig keratopati.
3. Pasienter med kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkratiske reaksjoner på belantamab-mafodotin eller legemidler som er kjemisk relatert til belantamab-mafodotin, eller noen av komponentene i studiebehandlingen.
4. Pasienter som er kvalifisert for autolog stamcelletransplantasjon (ASCT).

5. Bevis på betydelig kardiovaskulær tilstand som spesifisert nedenfor:

   1. N-terminalt prohormon av hjernenatriuretisk peptid (NT-proBNP) ≥ 8500ng/L innen 14 dager etter registrering.
   2. New York Heart Association (NYHA) klassifisering IIIB (3b) til IV (4) hjertesvikt
   3. Hjertesvikt som etter etterforskerens oppfatning er på grunnlag av iskemisk hjertesykdom (f.eks. tidligere hjerteinfarkt med dokumentert hjerteenzymforhøyelse og elektrokardiogram (EKG) endringer) eller ukorrigert klaffesykdom og ikke primært på grunn av AL amyloid kardiomyopati
   4. Ustabil hjertesvikt definert som akutt sykehusinnleggelse for forverring, eller dekompensert hjertesvikt, eller synkopal episode innen 1 måned etter screening
   5. Personer med en historie med vedvarende ventrikkeltakykardi eller avbrutt ventrikkelflimmer eller med en historie med atrioventrikulær nodal eller sinoatrial (SA) nodal dysfunksjon der en pacemaker/implanterbar kardioverter-defibrillator (ICD) er indisert, men ikke plassert (pasienter som har en pacemaker) /ICD er tillatt på studier)
   6. Intervall fra Q-bølgen på EKG til punkt T ved bruk av Fredericias formel (QTcF) > 500 msek. Forsøkspersoner som har pacemaker kan inkluderes uavhengig av beregnet QTc-intervall
   7. Symptomatisk, klinisk signifikant autonom nevropati som etterforskeren mener vil utelukke administrering av studiebehandling
   8. Akutt koronarsyndrom, eller enhver form for koronar revaskulariseringsprosedyre inkludert koronar bypasstransplantasjon (CABG), innen 6 måneder etter screening
   9. Tidligere solid organtransplantasjon, eller forventet å gjennomgå solid organtransplantasjon, eller krever implantasjon av venstre ventrikkel assisterende enhet (LVAD) i løpet av studien
   10. Hjerneslag innen 6 måneder etter screening, eller forbigående iskemisk angrep (TIA) innen 3 måneder etter screening
   11. Bevis på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte arytmier, inkludert klinisk signifikante EKG-avvik som 2. grad (Mobitz Type II) eller 3. grads atrioventrikulær (AV) blokkering
   12. Anamnese med hjerteinfarkt, akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting eller bypass-transplantasjon innen tre (3) måneder etter screening
   13. Ukontrollert hypertensjon
6. Tidligere malignitetshistorie med unntak av følgende: adekvat behandlet basalcelle- eller plateepitelhudkreft, kurativt behandlet ikke-melanom hudkreft, in situ livmorhalskreft, adekvat behandlet stadium I eller II kreft som pasienten for øyeblikket er i fullstendig remisjon fra , eller annen kreft som pasienten har vært sykdomsfri fra i minst to år.
7. Tilstedeværelse av enhver komorbid eller ukontrollert medisinsk tilstand (f.eks. diabetes mellitus eller ukontrollert hypertensjon) ved screening, som etter etterforskerens mening vil øke den potensielle risikoen for forsøkspersonen.
8. Uvilje eller manglende evne til å følge prosedyrene som er skissert i protokollen.
9. Fikk et undersøkelsesmiddel (inkludert undersøkelsesvaksiner) eller brukte et invasivt undersøkelsesutstyr innen 4 uker eller fem halveringstider, avhengig av hva som er kortest, før syklus 1 dag 1.
10. Deltakeren må ikke bruke kontaktlinser mens han deltar i denne studien.
11. Deltakeren må ikke ha gjennomgått større operasjoner ≤ 4 uker før oppstart av studiebehandling.
12. Deltakeren må ikke ha tegn på aktiv slimhinneblødning eller indre blødning.
13. Deltakeren må ikke ha noen alvorlige og/eller ustabile eksisterende medisinske, psykiatriske lidelser eller andre tilstander (inkludert laboratorieavvik) som kan forstyrre deltakerens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrene.
14. Deltakere må ikke være gravide eller ammende.
15. Deltakeren må ikke samtidig være registrert i noen intervensjonell klinisk studie.
16. Deltaker skal ikke ha en aktiv behandlingskrevende infeksjon.
17. Deltakeren må ikke ha nåværende ustabil lever- eller gallesykdom definert av tilstedeværelsen av ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminemi, esophageal eller gastrisk varicer, vedvarende gulsott eller skrumplever. Merk: Stabil ikke-cirrhotisk kronisk leversykdom (inkludert Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallestein) eller hepatobiliær involvering av malignitet er akseptabelt hvis ellers oppfyller inngangskriteriene.