Estudo de Fase 1/2a de Belantamab Mafodotin em Amiloidose AL Recidivante ou Refratária

Critério de inclusão:

1. Participantes diagnosticados clinicamente com amiloidose de cadeia leve amiloide recidivante ou refratária (amiloidose AL) com mais de uma linha de tratamento conforme abaixo:

   1. Deve ter recebido um anticorpo inibidor de proteossoma, alquilador e anti-cluster de diferenciação 38 (CD38) (por exemplo, daratumumabe - para pacientes elegíveis para receber em amiloidose AL recém-diagnosticada) e transplante autólogo de células-tronco (para candidatos elegíveis para transplante).

      E

   2. Falha no tratamento e/ou intolerância/inelegibilidade para os agentes acima
   3. Os pacientes que não obtiverem resposta hematológica parcial ou melhor após 2 ciclos de terapia de indução para amiloidose AL recém-diagnosticada também são elegíveis.
2. O participante deve ter mais de 18 anos de idade, inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
3. Características do participante e da doença: O paciente deve ter amiloidose AL sistêmica primária, confirmada histologicamente no diagnóstico inicial antes do início do tratamento de 1ª linha por coloração vermelha do Congo positiva com birrefringência verde na microscopia de luz polarizada, ou aparência característica por microscopia eletrônica E tipagem amiloide AL confirmatória (análise proteômica baseada em espectrometria de massa ou imunofluorescência).
4. O paciente deve ter doença mensurável até 28 dias antes do registro; imunoglobulinas quantitativas séricas (imunoglobulina G (IgG), imunoglobulina A (IgA) e imunoglobulina M (IgM), kappa e lambda livres de soro e eletroforese de proteínas séricas (SPEP) com quantificação de proteína M devem ser obtidas até 14 dias antes do registro .

5. Doença mensurável de amiloidose de cadeia leve amiloide definida por pelo menos um dos seguintes:

   1. Proteína M sérica ≥0,5 g/dL por eletroforese de proteínas (eletroforese de proteínas séricas de rotina e imunofixação).
   2. Cadeia leve livre sérica ≥50 mg/L com uma relação kappa:lambda anormal ou a diferença entre as cadeias leves livres envolvidas e não envolvidas (dFLC) ≥50 mg/L.

6. Um ou mais órgãos afetados pela amiloidose AL de acordo com as diretrizes de consenso abaixo de acordo com as diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) versão 1.2016:

   uma. Envolvimento cardíaco i. Espessura média da parede ventricular esquerda no ecocardiograma maior ou igual a 12 mm na ausência de hipertensão ou doença cardíaca valvular, OU fragmento N-terminal proteína natriurética cerebral (NT-pro) peptídeo natriurético cerebral (BNP) maior que 332 ng/mL fornecido que o paciente não tenha função renal prejudicada (conforme definido pela depuração de creatinina calculada inferior a 25 mL/min) dentro de 14 dias antes do registro, OU biópsia cardíaca prévia (no momento do diagnóstico) mostrando deposição de amiloide com sintomas clínicos documentados no passado ou atualmente observados e sinais de suporte de um diagnóstico de insuficiência cardíaca na ausência de uma explicação alternativa para insuficiência cardíaca.

   b. Envolvimento de órgãos não cardíacos

   eu. Rim: albuminúria maior ou igual a 500 mg por dia em uma amostra de urina de 24 horas dentro de 35 dias antes do registro, OU biópsia renal anterior (no momento do diagnóstico) mostrando deposição de amiloide.

   ii. Fígado: hepatomegalia (extensão total do fígado > 15 cm) conforme demonstrado por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) dentro de 35 dias antes do registro OU fosfatase alcalina (ALP) maior que 1,5 vezes o limite superior normal institucional em 14 dias antes do registro, OU biópsia hepática anterior (no momento do diagnóstico) mostrando deposição de amiloide.

   iii. Trato gastrointestinal: verificação por biópsia direta com sintomas.

   4. Pulmão: constatações de biópsia com sintomatologia e padrão radiográfico intersticial.

   v. Tecidos moles: alargamento da língua, clínico, artropatia, claudicação, amilóide vascular presumido, envolvimento da pele, síndrome do túnel do carpo, miopatia por biópsia ou pseudo-hipertrofia.

7. Os pacientes devem ter concluído outra terapia sistêmica ou medicamento experimental > 28 dias ou cinco meias-vidas antes do registro, cirurgia (exceto biópsias) > 28 dias antes do registro e qualquer transplante autólogo de células-tronco (ASCT) > 100 dias antes do registro .
8. Os pacientes devem ter um histórico médico completo e exame físico dentro de 14 dias antes do registro.
9. Classe 1 - 3a da New York Heart Association (NYHA) clinicamente estável por 56 dias antes do registro
10. Pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2
11. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) por ecocardiograma (ECO) > 35% nos 28 dias anteriores ao registro.

12. Funções adequadas do sistema de órgãos dentro de 14 dias após o registro, conforme definido pelas avaliações laboratoriais abaixo:

    a) Hematológico i) Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): ≥1,0 ​​× 109/ L * ii) Hemoglobina: ≥8,0 g/dL * iii) Plaquetas: ≥50 × 109/L *

    b) Hepática i) Bilirrubina total: 1,5 × limite superior da normalidade (LSN); (A bilirrubina isolada ≥1,5 × LSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta for

    c) Renal i) Taxa glomerular estimada (eGFRª): ≥30 mL/min/1,73 m2 Observação: Os resultados laboratoriais obtidos durante a triagem devem ser usados ​​para determinar os critérios de elegibilidade. Em situações em que os resultados laboratoriais estão fora do intervalo permitido, o investigador pode testar novamente o participante e o subsequente resultado de triagem dentro do intervalo pode ser usado para confirmar a elegibilidade.

    * Sem fator de crescimento ou suporte de transfusão celular nos últimos 14 dias antes do teste, excluindo eritropoetina.

    ª Conforme calculado pela fórmula Modified Diet in Renal Disease (MDRD) (Apêndice 4 do Protocolo)

13. Mulheres com potencial para engravidar: essas participantes devem ter um teste de gravidez de linha de base negativo até 72 horas antes do registro; pode ser um teste de gravidez de soro ou urina, com sensibilidade de pelo menos 50 miliunidades internacionais (mIU)/mL; as mulheres com potencial para engravidar também devem concordar: (1) fazer um teste de gravidez antes do início de cada ciclo de tratamento e (2) comprometer-se com a abstinência contínua de relações heterossexuais ou usar métodos contraceptivos eficazes enquanto estiverem recebendo o medicamento do estudo e por pelo menos 4 meses após receber a última dose do medicamento do estudo; as mulheres são consideradas em idade fértil se tiverem menstruado a qualquer momento nos últimos 24 meses consecutivos; além dos métodos contraceptivos de rotina, a contracepção eficaz também inclui o celibato heterossexual e a cirurgia destinada a prevenir a gravidez (ou com um efeito colateral da prevenção da gravidez) definida como histerectomia, ooforectomia bilateral ou laqueadura bilateral das trompas; no entanto, se em algum momento uma paciente previamente celibatária optar por se tornar heterossexualmente ativa durante o período de uso de medidas contraceptivas descritas no protocolo, ela é responsável por iniciar as medidas contraceptivas.

    1. É uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) e usa um método contraceptivo altamente eficaz (com uma taxa de falha de
    2. Um WOCBP deve ter um teste de gravidez sérico negativo (conforme exigido pelos regulamentos locais) dentro de 72 horas antes da primeira dose da intervenção do estudo.
    3. O investigador é responsável pela revisão do histórico médico, histórico menstrual e atividade sexual recente para diminuir o risco de inclusão de uma mulher com uma gravidez quase não detectada.
    4. A possibilidade de não engravidar é definida da seguinte forma (por razões que não sejam médicas):

    eu. ≥45 anos de idade e não teve menstruação por >1 ano.

    ii. Pacientes que estiveram amenorréicas por

    iii. Pós-histerectomia, pós-ooforectomia bilateral ou pós-laqueadura tubária. Histerectomia ou ooforectomia documentadas devem ser confirmadas com registros médicos do procedimento real ou confirmadas por ultrassom. A laqueadura deve ser confirmada com registros médicos do procedimento real.

14. Os participantes do sexo masculino são elegíveis para participar se concordarem com o seguinte durante o período de intervenção e por 6 meses após a última dose do tratamento do estudo para permitir a eliminação de qualquer esperma alterado:

    1. Abster-se de doar esperma

       Além disso, ou:

    2. ser abstinente de relações heterossexuais como seu estilo de vida preferido e usual (abstinente a longo prazo e persistentemente) e concordar em permanecer abstinente

       Ou

    3. concordam em usar um método de controle de natalidade de barreira (por exemplo, preservativo masculino), mesmo que tenham se submetido a uma vasectomia bem-sucedida, e a parceira em usar um método contraceptivo adicional altamente eficaz com uma taxa de falha de

15. Pacientes com infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) são elegíveis se:

    1. pacientes sem história de infecção oportunista definidora da Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (AIDS)
    2. pacientes com história de infecção oportunista definidora de AIDS podem ser elegíveis se não tiverem tido uma infecção oportunista nos últimos 12 meses.
    3. Os pacientes em terapia antirretroviral ativa são elegíveis desde que a terapia antirretroviral seja estabelecida por pelo menos quatro semanas e tenham carga viral de HIV inferior a 400 cópias/ml antes da inscrição.

16. Pacientes com infecção crônica pelo Vírus da Hepatite B (HBV) ou infecção crônica pelo Vírus da Hepatite C (HCV) ou com supressão virológica durante o tratamento para o VHC são elegíveis se:

    1. Pacientes com antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg)-negativo e anti-hemoglobina C (HBc)-positivo têm menor risco de reativação do VHB em comparação com pacientes HBsAg-positivos, o risco de reativação do VHB deve ser considerado em todos os pacientes e se os pacientes puderem ser tratados profilaxia anti-HBV antes do início da terapia anti-câncer.
    2. Pacientes com infecção crônica por HBV com doença ativa que atendem aos critérios para terapia anti-HBV devem estar em terapia antiviral supressiva antes do início da terapia contra o câncer.
    3. Pacientes em tratamento ativo para VHC devem ter VHC abaixo do limite de quantificação antes do início da terapia anticancerígena.
    4. Os pacientes que são anticorpos HCV (Ab) positivos, mas HCV ácido ribonucleico (RNA) negativos devido a tratamento anterior ou resolução natural da infecção são elegíveis.

Critério de exclusão:

1. Pacientes previamente tratados para mieloma múltiplo sintomático ativo.
2. Qualquer doença da córnea, exceto ceratopatia pontilhada epitelial leve.
3. Pacientes com reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou reações idiossincráticas a belantamab mafodotin ou medicamentos quimicamente relacionados a belantamab mafodotin, ou qualquer um dos componentes do tratamento do estudo.
4. Pacientes elegíveis para transplante autólogo de células-tronco (ASCT).

5. Evidência de condição cardiovascular significativa, conforme especificado abaixo:

   1. Pró-hormônio N-terminal do peptídeo natriurético cerebral (NT-proBNP) ≥ 8500ng/L até 14 dias após o registro.
   2. Classificação da New York Heart Association (NYHA) IIIB (3b) a IV (4) insuficiência cardíaca
   3. Insuficiência cardíaca que, na opinião do investigador, é baseada em doença cardíaca isquêmica (por exemplo, infarto do miocárdio prévio com história documentada de elevação de enzimas cardíacas e alterações no eletrocardiograma (ECG)) ou doença valvular não corrigida e não devido principalmente a cardiomiopatia amiloide AL
   4. Insuficiência cardíaca instável definida como hospitalização de emergência por piora, insuficiência cardíaca descompensada ou episódio de síncope dentro de 1 mês após a triagem
   5. Indivíduos com histórico de taquicardia ventricular sustentada ou fibrilação ventricular abortada ou com histórico de disfunção nodal atrioventricular ou sinoatrial (SA) para o qual um marca-passo/cardioversor-desfibrilador implantável (CDI) é indicado, mas não colocado (Indivíduos que possuem um marca-passo /CID são permitidos no estudo)
   6. Intervalo da onda Q no ECG ao ponto T usando a fórmula de Fredericia (QTcF) > 500 mseg. Indivíduos com marcapasso podem ser incluídos independentemente do intervalo QTc calculado
   7. Neuropatia autonômica sintomática e clinicamente significativa que o investigador considera que impedirá a administração do tratamento do estudo
   8. Síndrome coronariana aguda ou qualquer forma de procedimento de revascularização coronariana, incluindo cirurgia de revascularização do miocárdio (CABG), dentro de 6 meses após a triagem
   9. Transplante prévio de órgão sólido, ou previsão de transplante de órgão sólido, ou necessidade de implantação de dispositivo de assistência ventricular esquerda (LVAD), durante o curso do estudo
   10. AVC dentro de 6 meses após a triagem ou ataque isquêmico transitório (AIT) dentro de 3 meses após a triagem
   11. Evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais, incluindo anormalidades de ECG clinicamente significativas, como bloqueio atrioventricular (AV) de 2º grau (Mobitz tipo II) ou 3º grau
   12. Histórico de infarto do miocárdio, síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável), angioplastia coronariana ou stent ou enxerto de bypass dentro de três (3) meses da triagem
   13. hipertensão descontrolada
6. História prévia de malignidade, com exceção do seguinte: câncer de pele basocelular ou escamoso tratado adequadamente, câncer de pele não melanoma tratado curativamente, câncer cervical in situ, câncer de estágio I ou II adequadamente tratado, do qual o paciente está atualmente em remissão completa , ou qualquer outro câncer do qual o paciente esteja livre de doença por pelo menos dois anos.
7. Presença de qualquer condição médica comórbida ou não controlada (por exemplo, diabetes mellitus ou hipertensão não controlada) na triagem, que na opinião do investigador aumentaria o risco potencial para o sujeito.
8. Falta de vontade ou incapacidade de seguir os procedimentos descritos no protocolo.
9. Recebeu um medicamento experimental (incluindo vacinas experimentais) ou usou um dispositivo médico experimental invasivo dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas, o que for menor, antes do Ciclo 1 Dia 1.
10. O participante não deve usar lentes de contato enquanto estiver participando deste estudo.
11. O participante não deve ter feito cirurgia de grande porte ≤ 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo.
12. O participante não deve ter nenhuma evidência de mucosa ativa ou sangramento interno.
13. O participante não deve ter nenhum distúrbio médico, psiquiátrico pré-existente grave e/ou instável ou outras condições (incluindo anormalidades laboratoriais) que possam interferir na segurança do participante, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo.
14. As participantes não devem estar grávidas ou amamentando.
15. O participante não deve estar simultaneamente inscrito em nenhum ensaio clínico intervencionista.
16. O participante não deve ter uma infecção ativa que requeira tratamento.
17. O participante não deve ter doença hepática ou biliar instável definida pela presença de ascite, encefalopatia, coagulopatia, hipoalbuminemia, varizes esofágicas ou gástricas, icterícia persistente ou cirrose. Nota: doença hepática crônica não cirrótica estável (incluindo síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos) ou envolvimento hepatobiliar de malignidade é aceitável se atender aos critérios de entrada.