Badanie fazy 1/2a belantamabu mafodotin w nawrotowej lub opornej na leczenie amyloidozie AL

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy, u których zdiagnozowano medycznie nawrotową lub oporną na leczenie amyloidozę łańcuchów lekkich amyloidu (amyloidoza AL) z więcej niż jedną linią leczenia, jak poniżej:

   1. Musi otrzymać inhibitor proteosomu, alkilator i przeciwciało przeciw klasterowi różnicowania 38 (CD38) (np. daratumumab – dla pacjentów, którzy kwalifikowali się do otrzymania w przypadku nowo rozpoznanej amyloidozy AL) oraz autologiczny przeszczep komórek macierzystych (dla kandydatów kwalifikujących się do przeszczepu).

      I

   2. Nieudane leczenie i/lub nietolerancja/niekwalifikujący się do powyższych środków
   3. Kwalifikują się również pacjenci, którzy nie uzyskali częściowej odpowiedzi hematologicznej lub lepszej po 2 cyklach terapii indukcyjnej nowo rozpoznanej amyloidozy AL.
2. Uczestnik musi mieć ukończone 18 lat włącznie, w chwili podpisania świadomej zgody.
3. Charakterystyka uczestnika i choroby: u pacjenta musi występować pierwotna ogólnoustrojowa amyloidoza AL, potwierdzona histologicznie podczas wstępnego rozpoznania przed rozpoczęciem leczenia pierwszego rzutu za pomocą dodatniego barwienia czerwienią Kongo z zieloną dwójłomnością w mikroskopii w świetle spolaryzowanym lub charakterystycznego wyglądu za pomocą mikroskopii elektronowej ORAZ potwierdzającego typu amyloidu AL (analiza proteomiczna oparta na spektrometrii mas lub immunofluorescencja).
4. Pacjent musi mieć mierzalną chorobę w ciągu 28 dni przed rejestracją; ilościowe immunoglobuliny w surowicy (immunoglobulina G (IgG), immunoglobulina A (IgA) i immunoglobulina M (IgM), kappa i lambda bez surowicy oraz elektroforeza białek surowicy (SPEP) z oznaczeniem ilościowym białka M muszą być uzyskane w ciągu 14 dni przed rejestracją .

5. Mierzalna choroba amyloidozy łańcuchów lekkich amyloidu zdefiniowana przez co najmniej jedno z następujących kryteriów:

   1. Białko M w surowicy ≥0,5 g/dl metodą elektroforezy białek (rutynowa elektroforeza białek surowicy i immunofiksacja).
   2. Wolny łańcuch lekki w surowicy ≥50 mg/l z nieprawidłowym stosunkiem kappa:lambda lub różnica między zaangażowanymi i niezwiązanymi wolnymi łańcuchami lekkimi (dFLC) ≥50 mg/l.

6. Co najmniej jeden narząd dotknięty amyloidozą AL zgodnie z wytycznymi zgodnymi poniżej, zgodnie z wytycznymi National Comprehensive Cancer Network (NCCN) w wersji 1.2016:

   a. Zajęcie serca Średnia grubość ściany lewej komory w echokardiogramie większa lub równa 12 mm przy braku nadciśnienia tętniczego lub wad zastawkowych LUB N-końcowy fragment mózgowego białka natriuretycznego (NT-pro) mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP) większy niż 332 ng/ml pod warunkiem ten pacjent nie ma upośledzonej czynności nerek (zdefiniowanej na podstawie obliczonego klirensu kreatyniny poniżej 25 ml/min) w ciągu 14 dni przed rejestracją LUB wcześniejszej biopsji serca (w momencie rozpoznania) wykazującej złogi amyloidu z udokumentowanymi lub obecnie odnotowanymi objawami klinicznymi oraz objawy wskazujące na rozpoznanie niewydolności serca przy braku alternatywnego wyjaśnienia niewydolności serca.

   b. Zajęcie narządów pozasercowych

   ja. Nerki: albuminuria większa lub równa 500 mg na dobę w 24-godzinnej próbce moczu w ciągu 35 dni przed rejestracją LUB uprzednia biopsja nerki (w momencie rozpoznania) wykazująca złogi amyloidu.

   II. Wątroba: powiększenie wątroby (całkowita rozpiętość wątroby > 15 cm) wykazane w tomografii komputerowej (CT) lub obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) w ciągu 35 dni przed rejestracją LUB aktywność fosfatazy alkalicznej (ALP) większa niż 1,5-krotność ustalonej w placówce górnej granicy normy w ciągu 14 dni przed rejestracją LUB wcześniejsza biopsja wątroby (w momencie postawienia diagnozy) wykazująca złogi amyloidu.

   iii. Przewód pokarmowy: bezpośrednia weryfikacja biopsji z objawami.

   iv. Płuco: weryfikacje biopsji z objawami i śródmiąższowym obrazem radiograficznym.

   v. Tkanki miękkie: powiększenie języka, kliniczne, artropatia, chromanie, przypuszczalny amyloid naczyniowy, zajęcie skóry, zespół cieśni nadgarstka, miopatia w biopsji lub pseudohipertrofia.

7. Pacjenci muszą ukończyć inne leczenie ogólnoustrojowe lub badany lek > 28 dni lub pięć okresów półtrwania przed rejestracją, operację (inną niż biopsja) > 28 dni przed rejestracją oraz autologiczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT) > 100 dni przed rejestracją .
8. Pacjenci muszą mieć pełną historię medyczną i badanie fizykalne w ciągu 14 dni przed rejestracją.
9. New York Heart Association (NYHA) klasa 1–3a, która była stabilna klinicznie przez 56 dni przed rejestracją
10. Ocena wyników Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2
11. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) w badaniu echokardiograficznym (ECHO) > 35% w ciągu 28 dni przed rejestracją.

12. Odpowiednie funkcjonowanie układu narządów w ciągu 14 dni od rejestracji, zgodnie z poniższymi ocenami laboratoryjnymi:

    a) Hematologiczne i) Bezwzględna liczba neutrofili (ANC): ≥1,0 ​​× 109/l* ii) Hemoglobina: ≥8,0 g/dl* iii) Płytki krwi: ≥50 × 109/l*

    b) wątrobowa i) bilirubina całkowita: 1,5 × górna granica normy (GGN); (Izolowana bilirubina ≥1,5 × GGN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia jest

    c) Nerki i) Szacowany współczynnik kłębuszkowy (eGFRª): ≥30 ml/min/1,73 m2 Uwaga: Wyniki badań laboratoryjnych uzyskane podczas Screeningu powinny być wykorzystane do ustalenia kryteriów kwalifikacyjnych. W sytuacjach, gdy wyniki laboratoryjne wykraczają poza dozwolony zakres, badacz może ponownie zbadać uczestnika, a późniejszy wynik badania przesiewowego w zakresie może zostać wykorzystany do potwierdzenia uprawnień.

    * Bez czynnika wzrostu lub transfuzji komórek w ciągu ostatnich 14 dni przed badaniem, z wyłączeniem erytropoetyny.

    ª Zgodnie ze wzorem Modified Diet in Renal Disease (MDRD) (Załącznik 4 w Protokole)

13. Kobiety w wieku rozrodczym: Uczestniczki muszą mieć ujemny wyjściowy test ciążowy w ciągu 72 godzin przed rejestracją; może to być test ciążowy z surowicy lub moczu, o czułości co najmniej 50 mili-jednostek międzynarodowych (mIU)/ml; kobiety w wieku rozrodczym muszą również wyrazić zgodę na: (1) poddanie się testowi ciążowemu przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia oraz (2) zobowiązanie się do kontynuowania abstynencji od stosunków heteroseksualnych lub do stosowania skutecznej antykoncepcji podczas przyjmowania badanego leku i przez co najmniej 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku; kobiety są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeżeli miały miesiączkę w jakimkolwiek momencie w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy; oprócz rutynowych metod antykoncepcji skuteczna antykoncepcja obejmuje również celibat heteroseksualny oraz zabiegi chirurgiczne mające na celu zapobieganie ciąży (lub mające skutek uboczny zapobiegania ciąży) określane jako histerektomia, obustronne wycięcie jajników lub obustronne podwiązanie jajowodów; jeśli jednak w jakimkolwiek momencie pacjentka, która wcześniej żyła w celibacie, zdecyduje się na aktywność heteroseksualną w okresie stosowania środków antykoncepcyjnych określonym w protokole, jest odpowiedzialna za rozpoczęcie stosowania środków antykoncepcyjnych.

    1. Jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) i stosującą metodę antykoncepcji o wysokiej skuteczności (wskaźnik niepowodzenia
    2. WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (zgodnie z lokalnymi przepisami) w ciągu 72 godzin przed pierwszą dawką badanej interwencji.
    3. Badacz jest odpowiedzialny za przegląd historii choroby, historii miesiączkowania i niedawnej aktywności seksualnej, aby zmniejszyć ryzyko włączenia kobiety z prawie niewykrytą ciążą.
    4. Niezdolność do zajścia w ciążę definiuje się następująco (powody inne niż medyczne):

    ja. ≥45 lat i nie miesiączkuje od >1 roku.

    II. Pacjentki, u których brak miesiączki

    iii. Po histerektomii, po obustronnym wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów. Udokumentowana histerektomia lub wycięcie jajników musi być potwierdzone dokumentacją medyczną z faktycznego zabiegu lub potwierdzone badaniem USG. Podwiązanie jajowodów musi być potwierdzone dokumentacją medyczną dotyczącą samej procedury.

14. Uczestnicy płci męskiej kwalifikują się do udziału, jeśli wyrażą zgodę na następujące warunki w okresie interwencji i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku, aby umożliwić usunięcie wszelkich zmienionych plemników:

    1. Powstrzymaj się od oddawania nasienia

       Dodatkowo albo:

    2. być abstynentami od stosunków heteroseksualnych jako ich preferowanego i zwykłego stylu życia (abstynencja długoterminowa i uporczywa) i zgadzają się pozostać abstynentami

       Lub

    3. zgadzają się na stosowanie barierowej metody antykoncepcji (np. prezerwatywy dla mężczyzn), nawet jeśli przeszli udaną wazektomię, a partnerki na stosowanie dodatkowej wysoce skutecznej metody antykoncepcji, której wskaźnik niepowodzeń wynosi

15. Pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) kwalifikują się, jeśli:

    1. pacjenci bez wywiadu zespołu nabytego upośledzenia odporności (AIDS) definiującego infekcje oportunistyczne
    2. pacjenci z historią infekcji oportunistycznych definiujących AIDS mogą się kwalifikować, jeśli nie mieli infekcji oportunistycznej w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
    3. Pacjenci poddawani aktywnej terapii przeciwretrowirusowej kwalifikują się, o ile terapia antyretrowirusowa jest ustalona na co najmniej cztery tygodnie i mają miano wirusa HIV poniżej 400 kopii/ml przed włączeniem do badania.

16. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub z supresją wirusologiczną podczas leczenia HCV kwalifikują się, jeśli:

    1. Pacjenci z ujemnym wynikiem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i anty-hemoglobina C (HBc) są mniej narażeni na reaktywację HBV w porównaniu z pacjentami HBsAg-dodatnimi. profilaktyka anty-HBV przed rozpoczęciem leczenia przeciwnowotworowego.
    2. Chorzy z przewlekłym zakażeniem HBV z czynną chorobą, którzy spełniają kryteria leczenia anty-HBV, powinni przed rozpoczęciem leczenia przeciwnowotworowego otrzymać supresyjne leczenie przeciwwirusowe.
    3. Pacjenci aktywnie leczeni z powodu HCV powinni mieć HCV poniżej granicy oznaczalności przed rozpoczęciem leczenia przeciwnowotworowego.
    4. Kwalifikują się pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał HCV (Ab), ale ujemnym na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV z powodu wcześniejszego leczenia lub naturalnego ustąpienia zakażenia.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci leczeni wcześniej z powodu aktywnego objawowego szpiczaka mnogiego.
2. Każda choroba rogówki z wyjątkiem łagodnej punkcikowatej keratopatii nabłonka.
3. Pacjenci ze znaną natychmiastową lub opóźnioną reakcją nadwrażliwości lub reakcjami idiosynkratycznymi na belantamab mafodotin lub leki chemicznie podobne do belantamabu mafodotin lub którykolwiek ze składników badanego leczenia.
4. Pacjenci kwalifikujący się do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (ASCT).

5. Dowód znacznego stanu układu sercowo-naczyniowego, jak określono poniżej:

   1. N-końcowy prohormon mózgowego peptydu natriuretycznego (NT-proBNP) ≥ 8500ng/L w ciągu 14 dni od rejestracji.
   2. Klasyfikacja New York Heart Association (NYHA) IIIB (3b) do IV (4) niewydolność serca
   3. Niewydolność serca, która w opinii badacza wynika z choroby niedokrwiennej serca (np. przebyty zawał mięśnia sercowego z udokumentowanym zwiększeniem aktywności enzymów sercowych i zmianami w zapisie elektrokardiograficznym (EKG) w wywiadzie) lub nieskorygowaną wadą zastawek, a nie jest pierwotnie spowodowana kardiomiopatią amyloidową AL
   4. Niestabilna niewydolność serca zdefiniowana jako pilna hospitalizacja z powodu pogorszenia lub niewyrównanej niewydolności serca lub epizodu omdlenia w ciągu 1 miesiąca od badania przesiewowego
   5. Osoby z utrzymującym się częstoskurczem komorowym lub migotaniem komór w wywiadzie lub z dysfunkcją węzła przedsionkowo-komorowego lub węzła zatokowo-przedsionkowego (SA) w wywiadzie, u których wszczepienie stymulatora serca/wszczepialnego kardiowertera-defibrylatora (ICD) jest wskazane, ale nie jest wszczepione (pacjenci z rozrusznikiem serca) /ICD są dozwolone na studiach)
   6. Odstęp od załamka Q w EKG do punktu T przy użyciu wzoru Fredericii (QTcF) > 500 ms. Pacjenci z rozrusznikiem serca mogą być włączeni niezależnie od obliczonego odstępu QTc
   7. Objawowa, klinicznie istotna neuropatia autonomiczna, która według badacza wyklucza podanie badanego leku
   8. Ostry zespół wieńcowy lub jakakolwiek forma rewaskularyzacji wieńcowej, w tym pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG), w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego
   9. Przebyty przeszczep narządu miąższowego lub przewidywany przeszczep narządu miąższowego lub wymagający wszczepienia urządzenia wspomagającego lewą komorę serca (LVAD) w trakcie badania
   10. Udar w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub przemijający atak niedokrwienny (TIA) w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego
   11. Dowody na obecne klinicznie istotne niekontrolowane zaburzenia rytmu, w tym istotne klinicznie nieprawidłowości w zapisie EKG, takie jak blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego stopnia (Mobitz typu II) lub bloku przedsionkowo-komorowego (AV) trzeciego stopnia
   12. Historia zawału mięśnia sercowego, ostrych zespołów wieńcowych (w tym niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania lub wszczepienia bajpasów w ciągu trzech (3) miesięcy od badania przesiewowego
   13. Niekontrolowane nadciśnienie
6. Wcześniejszy nowotwór złośliwy w wywiadzie, z wyjątkiem następujących: odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, nieczerniakowy rak skóry leczony wyleczalnie, rak szyjki macicy in situ, odpowiednio leczony rak w stadium I lub II, po którym pacjentka jest obecnie w całkowitej remisji lub jakikolwiek inny nowotwór, od którego pacjent nie chorował przez co najmniej dwa lata.
7. Obecność jakiegokolwiek współistniejącego lub niekontrolowanego stanu medycznego (np. cukrzycy lub niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego) podczas badania przesiewowego, który w opinii badacza zwiększyłby potencjalne ryzyko dla uczestnika.
8. Niechęć lub niemożność przestrzegania procedur określonych w protokole.
9. Otrzymał badany lek (w tym badane szczepionki) lub użył inwazyjnego eksperymentalnego wyrobu medycznego w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed 1. dniem cyklu 1.
10. Uczestnikowi nie wolno używać soczewek kontaktowych podczas udziału w tym badaniu.
11. Uczestnik nie mógł mieć poważnej operacji ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
12. Uczestnik nie może mieć żadnych oznak aktywnego krwawienia z błony śluzowej lub wewnętrznego.
13. Uczestnik nie może cierpieć na żadne poważne i/lub niestabilne wcześniej istniejące zaburzenia medyczne, psychiatryczne lub inne schorzenia (w tym nieprawidłowości laboratoryjne), które mogłyby wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.
14. Uczestnicy nie mogą być w ciąży ani w okresie laktacji.
15. Uczestnik nie może być jednocześnie włączony do żadnego interwencyjnego badania klinicznego.
16. Uczestnik nie może mieć aktywnej infekcji wymagającej leczenia.
17. Uczestnik nie może mieć aktualnej niestabilnej choroby wątroby lub dróg żółciowych definiowanej przez obecność wodobrzusza, encefalopatii, koagulopatii, hipoalbuminemii, żylaków przełyku lub żołądka, uporczywej żółtaczki lub marskości wątroby. Uwaga: Stabilna przewlekła choroba wątroby bez marskości wątroby (w tym zespół Gilberta lub bezobjawowa kamica żółciowa) lub zajęcie wątroby i dróg żółciowych przez nowotwór są dopuszczalne, jeśli poza tym spełniają kryteria wstępne.