CYNK-101 i kombination med Trastuzumab og Pembrolizumab hos patienter med lokalt avanceret uoperabelt eller metastatisk HER2-positivt gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarcinom (G/GEJ)

Inklusionskriterier:

1. Være mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.

2. Har cytologisk eller histologisk bekræftet diagnose til førstelinjebehandling af patienter med lokalt fremskreden inoperabel eller metastatisk HER2-positiv gastrisk eller gastroøsofageal junction (G/GEJ) adenokarcinom.

   • Patienter, der har modtaget adjuverende behandling mere end 12 måneder før besøg 2, vil få lov til at deltage i undersøgelsen. Enhver patient, der har gennemført et INDUKTIONS-regime før studiestart og opnået bedste tumorrespons som enten (1) stabil sygdom pr. RECIST efter 6 cyklusser eller (2) progressiv sygdom pr. RECIST og opfylder alle andre inklusions-/eksklusionskriterier pr. protokol, kvalificeret til tilmelding til dette kliniske forsøg for at fortsætte med LYMFODEPLETION og NK-CELLE INDUKTION og VEDLIGEHOLDELSE.

3. Patienter skal gennemgå en biopsi for bekræftelse af HER2-ekspression før indtræden i undersøgelsen.

   • HER2-overekspression er defineret ved immunhistokemi (IHC) eller in situ hybridisering (ISH) til amplifikation af HER2-genet.
   • Patienter skal have enten IHC 3+ eller IHC 2+ med en positiv fluorescerende in-situ hybridisering (FISH) eller FISH+ alene, som vurderet lokalt på primær eller metastatisk tumor.
   • På grund af forskelle i tumorhistopatologi vil brug af FDA-godkendte tests, der er specifikke for gastrisk cancer, være påkrævet ved vurdering af HER2-ekspression [HERCEPTIN indlægsseddel; 202120].
4. Har målbar sygdom som vurderet af investigator i henhold til RECIST 1.1 [Eisenhauer EA et al, 200913].
5. Har en præstationsstatus på 0-1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsskala.
6. Har en forventet levetid på ≥ 6 måneder.
7. Patienter skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode fra studiets start til 1 år efter den sidste dosis af lymfodepletion eller 4 måneder fra sidste dosis af pembrolizumab eller 6 måneder fra sidste dosis af trastuzumab; alt efter hvad der kommer senere.
8. Har tilstrækkelig hjertefunktion, defineret som venstre ventrikulær ejektionsfraktion > 45 % som bestemt ved MUGA-scanning eller EKHO og QT-interval beregnet efter Fridericia-metoden (≤ 470 ms for mænd og ≤ 480 ms for kvinder).

9. Demonstrer tilstrækkelig organfunktion ved hjælp af laboratorieværdier som følger:

   • Hæmatologisk:

     • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L,
     • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L
     • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L

   • Nyre:

     o Beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault Formula) ≥ 50 ml/min.

   • Hepatisk:

     o Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN

     • Undtagelse: Patienter med Gilberts sygdom total bilirubin ≤ 3,0 x ULN

       o Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN

     • Undtagelse: ASAT og ALAT ≤ 5 x ULN for patienter med levermetastaser.

   • Koagulering:

     • Protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, hvis PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
     • aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, hvis PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der tidligere har modtaget systemisk behandling for lokalt fremskreden inoperabel eller metastatisk sygdom.
2. Har haft en større operation, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før besøg 2, eller forventning om behovet for større operation under studiebehandlingsforløbet.
3. Har fået strålebehandling inden for 14 dage før besøg 2.

4. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år.

   • Undtagelser: Planocellulær eller basalcellekarcinom i huden, overfladisk blærekræft og prostatacancer, der ikke kræver behandling.

5. Patienter med symptomatiske, ubehandlede eller aktivt fremadskridende CNS-metastaser. Patienter med en historie med CNS-metastaser er berettigede, hvis de ikke har modtaget strålebehandling inden for 7 dage eller helhjernebestråling i de sidste 14 dage. Patienter bør ikke modtage igangværende behandling med hverken kortikosteroider eller antikonvulsiva. Patienter med nye CNS-metastaser opdaget i screeningsperioden kan deltage i undersøgelsen, hvis de modtager strålebehandling eller operation, der resulterer i stabil metastatisk sygdom.
6. Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de seneste 2 år.
7. Patienter med hypothyroidisme, som er i stabil substitutionsbehandling, vil blive tilladt.

8. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling på mere end 10 mg pr. dag med prednison eller tilsvarende.

   • Patienter, der har behov for erstatning for binyrebarkinsufficiens, vil blive tilladt.

9. Har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der kræver steroider eller aktuel pneumonitis.
10. Har en kendt historie med aktiv tuberkulose.
11. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
12. Ophobning af pleura-, ascitic- eller perikardievæske, der kræver dræning eller vanddrivende medicin inden for 14 dage før besøg 2. Hvis deltageren får vanddrivende medicin af andre årsager, er det acceptabelt.
13. Har perifer neuropati > grad 1.
14. Har en kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.

15. Har aktiv eller klinisk signifikant hjertesygdom, herunder:

    • Historie om myokarditis
    • Anamnese eller tilstedeværelse af alvorlige ukontrollerede hjertearytmier.
    • Klinisk signifikant hvilebradykardi.
    • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) som bestemt ved ekkokardiogram (ECHO) < 45 % eller multiple gated acquisition scan (MUGA) < 45 %.
    • Enhver af følgende inden for 6 måneder før starten af ​​undersøgelsesbehandlingerne:

    myokardieinfarkt (MI), svær/ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (CHF), cerebrovaskulær ulykke (CVA), forbigående iskæmisk anfald (TIA).

16. Patienter med en anamnese med human immundefektvirus (HIV)-infektion skal være seronegative.
17. Kendt aktiv infektion med hepatitis B, hepatitis C, SARS-CoV-2 eller andre virusinfektioner, der kræver systemisk terapi.
18. Patienter med potentiel overfølsomhed (≥ grad 3) over for pembrolizumab, trastuzumab, undersøgelseskemoterapimidler, rhIL-2 og/eller over for hjælpestoffer, murine proteiner eller platinholdige produkter. BEMÆRK: alle uønskede hændelser, der er opstået på grund af tidligere behandling, SKAL være løst til ≤ Grad 1 i henhold til CTCAE (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) Version 5 før studiestart.
19. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
20. Immuniseret med levende vaccine ≤ 28 dage før besøg 2.
21. Deltagelse i undersøgelse af forsøgsmiddel eller udstyr ≤ 28 dage før besøg 2.
22. Patienten er gravid eller ammer.