CYNK-101 en combinación con trastuzumab y pembrolizumab en pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (GEJ) HER2 positivo no resecable o metastásico localmente avanzado

Criterios de inclusión:

1. Tener al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.

2. Tener un diagnóstico confirmado citológica o histológicamente para el tratamiento de primera línea de pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (G/GEJ) localmente avanzado no resecable o metastásico positivo para HER2.

   • Los pacientes que hayan recibido terapia adyuvante más de 12 meses antes de la Visita 2 podrán participar en el estudio. Cualquier paciente que haya completado un régimen de INDUCCIÓN antes del ingreso al estudio y haya logrado la mejor respuesta tumoral como (1) enfermedad estable según RECIST después de 6 ciclos o (2) enfermedad progresiva según RECIST y cumpla con todos los demás criterios de inclusión/exclusión por protocolo, será elegible para inscribirse en este ensayo clínico para continuar con LINFODEPLECIÓN e INDUCCIÓN y MANTENIMIENTO DE CÉLULAS NK.

3. Los pacientes deberán someterse a una biopsia para confirmar la expresión de HER2 antes de ingresar al estudio.

   • La sobreexpresión de HER2 se define mediante inmunohistoquímica (IHC) o hibridación in situ (ISH) para la amplificación del gen HER2.
   • Los pacientes deben tener IHC 3+ o IHC 2+ con una hibridación in situ fluorescente positiva (FISH) o FISH + solo, evaluado localmente en el tumor primario o metastásico.
   • Debido a las diferencias en la histopatología del tumor, se requerirá el uso de pruebas aprobadas por la FDA, específicas para cánceres gástricos, al evaluar la expresión de HER2 [inserto de HERCEPTIN; 202120].
4. Tener una enfermedad medible evaluada por el investigador de acuerdo con RECIST 1.1 [Eisenhauer EA et al, 200913].
5. Tener un estado funcional de 0-1 en la escala de rendimiento del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG).
6. Tener una esperanza de vida de ≥ 6 meses.
7. Los pacientes deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo desde el inicio del estudio hasta 1 año después de la última dosis de linfodepleción o 4 meses desde la última dosis de pembrolizumab, o 6 meses desde la última dosis de trastuzumab; lo que venga después.
8. Tener una función cardíaca adecuada, definida como una fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 45 % determinada por exploración MUGA o ECHO e intervalo QT calculado según el método de Fridericia (≤ 470 ms para hombres y ≤ 480 ms para mujeres).

9. Demostrar la función adecuada de los órganos mediante valores de laboratorio de la siguiente manera:

   • Hematológico:

     • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L,
     • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L
     • Hemoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L

   • Renal:

     o Depuración de creatinina calculada (fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min

   • Hepático:

     o Bilirrubina total ≤1.5 x LSN

     • Excepción: pacientes con enfermedad de Gilbert bilirrubina total ≤ 3,0 x ULN

       o Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x LSN

     • Excepción: AST y ALT ≤ 5 x ULN para pacientes con metástasis hepáticas.

   • Coagulación:

     • Tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante si el PT o PTT está dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
     • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante si PT o PTT está dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que han recibido tratamiento sistémico previo para enfermedad metastásica o no resecable localmente avanzada.
2. Ha tenido una cirugía mayor, una biopsia abierta o una lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la Visita 2, o anticipación de la necesidad de una cirugía mayor durante el curso del tratamiento del estudio.
3. Ha recibido radioterapia dentro de los 14 días anteriores a la Visita 2.

4. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años.

   • Excepciones: carcinoma de células escamosas o basales de la piel, cáncer de vejiga superficial y cáncer de próstata que no requiere tratamiento.

5. Pacientes con metástasis del SNC sintomáticas, no tratadas o en progresión activa. Los pacientes con antecedentes de metástasis del SNC son elegibles si no han recibido radioterapia dentro de los 7 días o radiación en todo el cerebro durante los últimos 14 días. Los pacientes no deben recibir tratamiento continuo con corticosteroides o anticonvulsivos. Los pacientes con nuevas metástasis del SNC detectadas durante el período de selección pueden participar en el estudio si reciben radioterapia o cirugía que den como resultado una enfermedad metastásica estable.
6. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años.
7. Se permitirán pacientes con hipotiroidismo que estén en terapia de reemplazo estable.

8. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo una terapia crónica con esteroides sistémicos superior a 10 mg por día de prednisona o equivalente.

   • Se permitirán pacientes que requieran reemplazo por insuficiencia suprarrenal.

9. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requiere esteroides o neumonitis actual.
10. Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa.
11. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
12. Acumulación de líquido pleural, ascítico o pericárdico que requiera drenaje o medicamentos diuréticos dentro de los 14 días anteriores a la Visita 2. Si el participante está recibiendo medicamentos diuréticos por otras razones, es aceptable.
13. Tiene neuropatía periférica > Grado 1.
14. Tiene un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que podría interferir con la cooperación con los requisitos del juicio.

15. Tiene una enfermedad cardíaca activa o clínicamente significativa que incluye:

    • Historia de miocarditis
    • Antecedentes o presencia de arritmias cardíacas graves no controladas.
    • Bradicardia en reposo clínicamente significativa.
    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) determinada por ecocardiograma (ECHO) < 45 % o exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA) < 45 %.
    • Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores al inicio de los tratamientos del estudio:

    infarto de miocardio (IM), angina grave/inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (CHF), accidente cerebrovascular (CVA), ataque isquémico transitorio (TIA).

16. Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) deben ser seronegativos.
17. Infección activa conocida con hepatitis B, hepatitis C, SARS-CoV-2 u otras infecciones virales que requieren terapia sistémica.
18. Pacientes que tengan hipersensibilidad potencial (≥ Grado 3) a pembrolizumab, trastuzumab, agentes de quimioterapia del estudio, rhIL-2 y/o a cualquier excipiente, proteínas murinas o productos que contengan platino. NOTA: cualquier evento adverso que haya ocurrido debido a una terapia previa DEBE haberse resuelto a ≤ Grado 1 de acuerdo con CTCAE (Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del NCI) Versión 5 antes del ingreso al estudio.
19. Ha tenido un alotrasplante de tejido/órgano sólido.
20. Inmunizado con vacuna viva ≤ 28 días antes de la Visita 2.
21. Participación en el estudio del agente o dispositivo en investigación ≤ 28 días antes de la Visita 2.
22. La paciente está embarazada o amamantando.