CYNK-101 em combinação com trastuzumabe e pembrolizumabe em pacientes com adenocarcinoma localmente avançado irressecável ou metastático HER2-positivo gástrico ou da junção gastroesofágica (G/GEJ)

Critério de inclusão:

1. Ter pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.

2. Ter diagnóstico confirmado citológica ou histologicamente para o tratamento de primeira linha de pacientes com adenocarcinoma HER2-positivo gástrico ou da junção gastroesofágica (G/GEJ) localmente avançado irressecável ou metastático.

   • Os pacientes que receberam terapia adjuvante por mais de 12 meses antes da Visita 2 poderão participar do estudo. Qualquer paciente que tenha completado um regime de INDUÇÃO antes da entrada no estudo e alcançado a melhor resposta tumoral como (1) Doença Estável por RECIST após 6 ciclos ou (2) Doença Progressiva por RECIST e atenda a todos os outros critérios de inclusão/exclusão por protocolo, será elegíveis para inscrição neste ensaio clínico para continuar com LINFODEPLEÇÃO e INDUÇÃO e MANUTENÇÃO DE CÉLULAS NK.

3. Os pacientes serão submetidos a uma biópsia para confirmação da expressão de HER2 antes da entrada no estudo.

   • A superexpressão de HER2 é definida por imuno-histoquímica (IHC) ou hibridização in situ (ISH) para amplificação do gene HER2.
   • Os pacientes devem ter IHC 3+ ou IHC 2+ com hibridização in-situ fluorescente positiva (FISH) ou FISH + isoladamente, conforme avaliado localmente no tumor primário ou metastático.
   • Devido a diferenças na histopatologia do tumor, será necessário o uso de testes aprovados pela FDA, específicos para cânceres gástricos, ao avaliar a expressão de HER2 [bula do HERCEPTIN; 202120].
4. Ter doença mensurável avaliada pelo investigador de acordo com RECIST 1.1 [Eisenhauer EA et al, 200913].
5. Ter um status de desempenho de 0-1 na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
6. Ter uma expectativa de vida de ≥ 6 meses.
7. Os pacientes devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz desde o início do estudo até 1 ano após a última dose de linfodepleção ou 4 meses a partir da última dose de pembrolizumabe, ou 6 meses a partir da última dose de trastuzumabe; o que vier depois.
8. Ter função cardíaca adequada, definida como fração de ejeção do ventrículo esquerdo > 45% determinada por MUGA ou ECO e intervalo QT calculado de acordo com o método de Fridericia (≤ 470 ms para homens e ≤ 480 ms para mulheres).

9. Demonstre a função adequada do órgão por valores laboratoriais como segue:

   • Hematológico:

     • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L,
     • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
     • Hemoglobina ≥ 9 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L

   • Renal:

     o Depuração de creatinina calculada (fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min

   • Hepático:

     o Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN

     • Exceção: Pacientes com doença de Gilbert bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN

       o Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN

     • Exceção: AST e ALT ≤ 5 x LSN para pacientes com metástases hepáticas.

   • Coagulação:

     • Tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante se PT ou PTT estiver dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
     • Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante se PT ou PTT estiver dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

Critério de exclusão:

1. Pacientes que receberam terapia sistêmica prévia para doença irressecável ou metastática localmente avançada.
2. Teve cirurgia de grande porte, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da Visita 2, ou antecipação da necessidade de cirurgia de grande porte durante o curso do tratamento do estudo.
3. Fez radioterapia 14 dias antes da visita 2.

4. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos.

   • Exceções: Carcinoma escamoso ou basocelular da pele, câncer superficial da bexiga e câncer de próstata que não requerem tratamento.

5. Pacientes com metástases do SNC sintomáticas, não tratadas ou em progressão ativa. Pacientes com histórico de metástases no SNC são elegíveis se não tiverem recebido radioterapia em 7 dias ou radiação cerebral total nos últimos 14 dias. Os pacientes não devem receber tratamento contínuo com corticosteroides ou anticonvulsivantes. Pacientes com novas metástases do SNC detectadas durante o período de triagem podem participar do estudo se receberem radioterapia ou cirurgia resultando em doença metastática estável.
6. Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos.
7. Pacientes com hipotireoidismo que estão em terapia de reposição estável serão permitidos.

8. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos superior a 10 mg por dia de prednisona ou equivalente.

   • Os pacientes que necessitam de reposição para insuficiência adrenal serão permitidos.

9. Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que requer esteróides ou pneumonite atual.
10. Tem uma história conhecida de tuberculose ativa.
11. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
12. Acúmulo de líquido pleural, ascítico ou pericárdico requerendo drenagem ou drogas diuréticas dentro de 14 dias antes da Visita 2. Se o participante estiver recebendo drogas diuréticas por outros motivos, isso é aceitável.
13. Tem neuropatia periférica > Grau 1.
14. Tem um distúrbio psiquiátrico conhecido ou de abuso de substâncias que interferiria na cooperação com os requisitos do julgamento.

15. Tem doença cardíaca ativa ou clinicamente significativa, incluindo:

    • Histórico de miocardite
    • História ou presença de arritmias cardíacas graves não controladas.
    • Bradicardia em repouso clinicamente significativa.
    • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) determinada por ecocardiograma (ECO) < 45% ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) < 45%.
    • Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes do início dos tratamentos do estudo:

    infarto do miocárdio (IM), angina grave/instável, insuficiência cardíaca congestiva (CHF), acidente vascular cerebral (AVC), ataque isquêmico transitório (AIT).

16. Pacientes com história de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) devem ser soronegativos.
17. Infecção ativa conhecida por hepatite B, hepatite C, SARS-CoV-2 ou outras infecções virais que requerem terapia sistêmica.
18. Pacientes com hipersensibilidade potencial (≥ Grau 3) a pembrolizumabe, trastuzumabe, agentes quimioterápicos do estudo, rhIL-2 e/ou a quaisquer excipientes, proteínas murinas ou produtos contendo platina. OBSERVAÇÃO: quaisquer eventos adversos ocorridos devido à terapia anterior DEVEM ter sido resolvidos para ≤ Grau 1 de acordo com CTCAE (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do NCI) Versão 5 antes da entrada no estudo.
19. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
20. Imunizado com vacina viva ≤ 28 dias antes da Visita 2.
21. Participação no estudo do agente ou dispositivo experimental ≤ 28 dias antes da Visita 2.
22. A paciente está grávida ou amamentando.