CYNK-101 w skojarzeniu z trastuzumabem i pembrolizumabem u pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym lub z przerzutami, HER2-dodatnim gruczolakorakiem żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego (G/GEJ)

Kryteria przyjęcia:

1. Mieć co najmniej 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.

2. Mieć potwierdzoną cytologicznie lub histologicznie diagnozę w celu leczenia pierwszego rzutu pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym lub z przerzutami, HER2-dodatnim gruczolakorakiem żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego (G/GEJ).

   • Pacjenci, którzy otrzymali terapię uzupełniającą ponad 12 miesięcy przed Wizytą 2, zostaną dopuszczeni do udziału w badaniu. Każdy pacjent, który ukończył schemat INDUKCJI przed włączeniem do badania i uzyskał najlepszą odpowiedź guza jako (1) stabilną chorobę zgodnie z RECIST po 6 cyklach lub (2) postępującą chorobę zgodnie z RECIST i spełnia wszystkie inne kryteria włączenia/wyłączenia zgodnie z protokołem, zostanie kwalifikujących się do włączenia do tego badania klinicznego w celu kontynuacji LIMPHODEPLECJI oraz INDUKCJI I KONSERWACJI KOMÓREK NK.

3. Pacjenci będą musieli przejść biopsję w celu potwierdzenia ekspresji HER2 przed włączeniem do badania.

   • Nadekspresję HER2 definiuje się za pomocą immunohistochemii (IHC) lub hybrydyzacji in situ (ISH) w celu amplifikacji genu HER2.
   • Pacjenci muszą mieć albo IHC 3+ albo IHC 2+ z dodatnim wynikiem fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) albo tylko FISH +, zgodnie z lokalną oceną guza pierwotnego lub przerzutowego.
   • Ze względu na różnice w histopatologii nowotworu, podczas oceny ekspresji HER2 [ulotka informacyjna HERCEPTIN; 202120].
4. Mieć mierzalną chorobę według oceny badacza zgodnie z RECIST 1.1 [Eisenhauer EA i in., 200913].
5. Mieć stan sprawności 0-1 w skali wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
6. Oczekiwana długość życia ≥ 6 miesięcy.
7. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji od rozpoczęcia badania do 1 roku po ostatniej dawce limfodeplecji lub 4 miesięcy od ostatniej dawki pembrolizumabu lub 6 miesięcy od ostatniej dawki trastuzumabu; cokolwiek nastąpi później.
8. Mieć prawidłową czynność serca, zdefiniowaną jako frakcja wyrzutowa lewej komory > 45% w badaniu MUGA lub ECHO oraz odstęp QT obliczony metodą Fridericia (≤ 470 ms dla mężczyzn i ≤ 480 ms dla kobiet).

9. Wykazać odpowiednią funkcję narządów za pomocą wartości laboratoryjnych w następujący sposób:

   • Hematologiczne:

     • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l,
     • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l
     • Hemoglobina ≥ 9 g/dl lub ≥ 5,6 mmol/l

   • Nerkowy:

     o Obliczony klirens kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta) ≥ 50 ml/min

   • Wątrobiany:

     o Stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5 ​​x GGN

     • Wyjątek: pacjenci z chorobą Gilberta bilirubina całkowita ≤ 3,0 x GGN

       o Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN

     • Wyjątek: AspAT i AlAT ≤ 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby.

   • Koagulacja:

     • Czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, jeśli PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
     • czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, jeśli PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie ogólnoustrojowe z powodu miejscowo zaawansowanej choroby nieoperacyjnej lub z przerzutami.
2. Przeszedł poważną operację, otwartą biopsję lub znaczący uraz urazowy w ciągu 28 dni przed Wizytą 2 lub przewidywał potrzebę poważnej operacji w trakcie leczenia w ramach badania.
3. Miał radioterapię w ciągu 14 dni przed Wizytą 2.

4. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat.

   • Wyjątki: rak płaskonabłonkowy lub podstawnokomórkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego i rak prostaty niewymagający leczenia.

5. Pacjenci z objawowymi, nieleczonymi lub aktywnie postępującymi przerzutami do OUN. Pacjenci z przerzutami do OUN w wywiadzie kwalifikują się, jeśli nie otrzymali radioterapii w ciągu ostatnich 7 dni lub naświetlania całego mózgu w ciągu ostatnich 14 dni. Pacjenci nie powinni być stale leczeni kortykosteroidami ani lekami przeciwdrgawkowymi. Pacjenci z nowymi przerzutami do OUN wykrytymi w okresie skriningu mogą uczestniczyć w badaniu, jeśli przejdą radioterapię lub zabieg chirurgiczny skutkujący stabilizacją choroby przerzutowej.
6. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat.
7. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy, którzy są na stabilnej terapii zastępczej, będą dopuszczeni.

8. Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej w dawce większej niż 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej.

   • Pacjenci, którzy wymagają leczenia zastępczego z powodu niewydolności kory nadnerczy, zostaną przyjęci.

9. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymaga sterydów lub obecne zapalenie płuc.
10. Ma znaną historię czynnej gruźlicy.
11. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
12. Nagromadzenie płynu opłucnowego, puchlinowego lub osierdziowego wymagające drenażu lub leków moczopędnych w ciągu 14 dni przed Wizytą 2. Jeżeli uczestnik przyjmuje leki moczopędne z innych powodów, jest to dopuszczalne.
13. Ma neuropatię obwodową > stopień 1.
14. Ma znane zaburzenie psychiczne lub nadużywanie substancji, które przeszkadzałoby we współpracy z wymogami badania.

15. Ma czynną lub klinicznie istotną chorobę serca, w tym:

    • Historia zapalenia mięśnia sercowego
    • Historia lub obecność poważnych niekontrolowanych zaburzeń rytmu serca.
    • Klinicznie istotna spoczynkowa bradykardia.
    • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) określona za pomocą echokardiogramu (ECHO) < 45% lub scyntygrafii z wieloma bramkami (MUGA) < 45%.
    • Którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania:

    zawał mięśnia sercowego (MI), ciężka/niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (CHF), incydent naczyniowo-mózgowy (CVA), przemijający atak niedokrwienny (TIA).

16. Pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w wywiadzie muszą być seronegatywni.
17. Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B, zapaleniem wątroby typu C, SARS-CoV-2 lub innymi infekcjami wirusowymi wymagającymi leczenia ogólnoustrojowego.
18. Pacjenci z potencjalną nadwrażliwością (stopnia ≥ 3) na pembrolizumab, trastuzumab, badane chemioterapeutyki, rhIL-2 i (lub) na jakąkolwiek substancję pomocniczą, białka mysie lub produkty zawierające platynę. UWAGA: wszelkie zdarzenia niepożądane, które wystąpiły w wyniku wcześniejszej terapii MUSZĄ ustąpić do stopnia ≤ 1 zgodnie z wersją 5 CTCAE (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) przed włączeniem do badania.
19. Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.
20. Immunizowane żywą szczepionką ≤ 28 dni przed Wizytą 2.
21. Udział w badaniu badanego środka lub urządzenia ≤ 28 dni przed Wizytą 2.
22. Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią.