CYNK-101 in combinazione con trastuzumab e pembrolizumab in pazienti con adenocarcinoma della giunzione gastrica o gastroesofagea (G/GEJ) localmente avanzato non resecabile o metastatico HER2-positivo

Criterio di inclusione:

1. Avere almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.

2. Avere una diagnosi confermata citologicamente o istologicamente per il trattamento di prima linea di pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (G/GEJ) localmente avanzato non resecabile o metastatico HER2-positivo.

   • I pazienti che hanno ricevuto terapia adiuvante più di 12 mesi prima della Visita 2 potranno partecipare allo studio. Qualsiasi paziente che abbia completato un regime di INDUZIONE prima dell'ingresso nello studio e abbia ottenuto la migliore risposta tumorale come (1) malattia stabile secondo RECIST dopo 6 cicli o (2) malattia progressiva secondo RECIST e soddisfi tutti gli altri criteri di inclusione/esclusione per protocollo, sarà idoneo per l'arruolamento in questo studio clinico per continuare con LYMPHODEPLETION e NK CELL INDUCTION and MAINTENANCE.

3. I pazienti dovranno sottoporsi a biopsia per la conferma dell'espressione di HER2 prima dell'ingresso nello studio.

   • La sovraespressione di HER2 è definita mediante immunoistochimica (IHC) o ibridazione in situ (ISH) per l'amplificazione del gene HER2.
   • I pazienti devono avere IHC 3+ o IHC 2+ con ibridazione in situ fluorescente positiva (FISH) o solo FISH +, come valutato localmente sul tumore primario o metastatico.
   • A causa delle differenze nell'istopatologia del tumore, sarà richiesto l'uso di test approvati dalla FDA, specifici per i tumori gastrici, durante la valutazione dell'espressione di HER2 [foglio illustrativo di HERCEPTIN; 202120].
4. Avere una malattia misurabile come valutato dallo sperimentatore secondo RECIST 1.1 [Eisenhauer EA et al, 200913].
5. Avere un performance status di 0-1 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
6. Avere un'aspettativa di vita di ≥ 6 mesi.
7. I pazienti devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dall'inizio dello studio fino a 1 anno dopo l'ultima dose di linfodeplezione o 4 mesi dall'ultima dose di pembrolizumab o 6 mesi dall'ultima dose di trastuzumab; quello che viene dopo.
8. Avere una funzione cardiaca adeguata, definita come frazione di eiezione ventricolare sinistra > 45% determinata mediante MUGA scan o ECHO e intervallo QT calcolato secondo il metodo Fridericia (≤ 470 ms per gli uomini e ≤ 480 ms per le donne).

9. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi mediante valori di laboratorio come segue:

   • Ematologico:

     • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L,
     • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
     • Emoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L

   • Renale:

     o Clearance della creatinina calcolata (formula di Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min

   • Epatico:

     o Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN

     • Eccezione: pazienti con malattia di Gilbert bilirubina totale ≤ 3,0 x ULN

       o Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN

     • Eccezione: AST e ALT ≤ 5 x ULN per pazienti con metastasi epatiche.

   • Coagulazione:

     • Tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN a meno che il paziente non stia ricevendo terapia anticoagulante se PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
     • tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a meno che il paziente non stia ricevendo terapia anticoagulante se PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia sistemica per malattia localmente avanzata non resecabile o metastatica.
2. - Ha subito un intervento chirurgico importante, una biopsia aperta o una lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima della Visita 2 o ha anticipato la necessità di un intervento chirurgico importante durante il corso del trattamento in studio.
3. Ha avuto la radioterapia entro 14 giorni prima della visita 2.

4. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni.

   • Eccezioni: carcinoma a cellule squamose o basocellulari della pelle, carcinoma superficiale della vescica e carcinoma della prostata che non richiedono trattamento.

5. Pazienti con metastasi del SNC sintomatiche, non trattate o in attiva progressione. I pazienti con una storia di metastasi del sistema nervoso centrale sono idonei se non hanno ricevuto radioterapia entro 7 giorni o radiazioni dell'intero cervello negli ultimi 14 giorni. I pazienti non devono ricevere un trattamento in corso con corticosteroidi o anticonvulsivanti. I pazienti con nuove metastasi del SNC rilevate durante il periodo di screening, possono partecipare allo studio se ricevono radioterapia o intervento chirurgico con conseguente malattia metastatica stabile.
6. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni.
7. Saranno ammessi i pazienti con ipotiroidismo in terapia sostitutiva stabile.

8. Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica superiore a 10 mg al giorno di prednisone o equivalente.

   • Saranno ammessi i pazienti che necessitano di sostituzione per insufficienza surrenalica.

9. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che richiede steroidi o polmonite in corso.
10. Ha una storia nota di tubercolosi attiva.
11. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
12. Accumulo di liquido pleurico, ascitico o pericardico che richiede drenaggio o farmaci diuretici entro 14 giorni prima della Visita 2. Se il partecipante sta ricevendo farmaci diuretici per altri motivi, è accettabile.
13. Ha una neuropatia periferica > Grado 1.
14. Ha un noto disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze che interferirebbe con la cooperazione con i requisiti del processo.

15. Ha una malattia cardiaca attiva o clinicamente significativa, tra cui:

    • Storia di miocardite
    • Anamnesi o presenza di gravi aritmie cardiache non controllate.
    • Bradicardia a riposo clinicamente significativa.
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) determinata mediante ecocardiogramma (ECHO) < 45% o scansione con acquisizione multipla (MUGA) < 45%.
    • Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima dell'inizio dei trattamenti in studio:

    infarto del miocardio (IM), angina grave/instabile, insufficienza cardiaca congestizia (CHF), accidente cerebrovascolare (CVA), attacco ischemico transitorio (TIA).

16. I pazienti con storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) devono essere sieronegativi.
17. Infezione attiva nota da epatite B, epatite C, SARS-CoV-2 o altre infezioni virali che richiedono una terapia sistemica.
18. Pazienti con potenziale ipersensibilità (≥ grado 3) a pembrolizumab, trastuzumab, agenti chemioterapici in studio, rhIL-2 e/o a qualsiasi eccipiente, proteine ​​murine o prodotti contenenti platino. NOTA: eventuali eventi avversi che si sono verificati a causa di una precedente terapia DEVONO essersi risolti a ≤ Grado 1 secondo CTCAE (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) Versione 5 prima dell'ingresso nello studio.
19. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
20. Immunizzati con vaccino vivo ≤ 28 giorni prima della Visita 2.
21. Partecipazione allo studio dell'agente o dispositivo sperimentale ≤ 28 giorni prima della Visita 2.
22. La paziente è incinta o sta allattando.