CYNK-101 v kombinaci s trastuzumabem a pembrolizumabem u pacientů s lokálně pokročilým neresekovatelným nebo metastatickým HER2-pozitivním adenokarcinomem žaludku nebo gastroezofageální junkce (G/GEJ)

Kritéria pro zařazení:

1. Mít v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let.

2. Mít cytologicky nebo histologicky potvrzenou diagnózu pro léčbu první linie u pacientů s lokálně pokročilým neresekabilním nebo metastazujícím HER2-pozitivním adenokarcinomem žaludku nebo gastroezofageální junkce (G/GEJ).

   • Pacientům, kteří podstoupili adjuvantní terapii více než 12 měsíců před návštěvou 2, bude umožněno účastnit se studie. Každý pacient, který dokončil INDUKČNÍ režim před vstupem do studie a dosáhl nejlepší odpovědi nádoru buď (1) Stabilní onemocnění podle RECIST po 6 cyklech nebo (2) Progresivní onemocnění podle RECIST a splňuje všechna ostatní kritéria pro zařazení/vyloučení podle protokolu, bude způsobilé pro zařazení do tohoto klinického hodnocení pro pokračování s LYMFODEPLECÍ a INDUKCÍ A ÚDRŽBOU NK BUNĚK.

3. Pacienti budou muset podstoupit biopsii pro potvrzení exprese HER2 před vstupem do studie.

   • Nadměrná exprese HER2 je definována imunohistochemií (IHC) nebo in situ hybridizací (ISH) pro amplifikaci genu HER2.
   • Pacienti musí mít buď IHC 3+ nebo IHC 2+ s pozitivní fluorescenční in-situ hybridizací (FISH) nebo samotnou FISH +, jak bylo hodnoceno lokálně na primárním nebo metastatickém nádoru.
   • Vzhledem k rozdílům v histopatologii nádoru bude při hodnocení exprese HER2 vyžadováno použití testů schválených FDA, specifických pro karcinomy žaludku [příbalový leták HERCEPTIN; 202120].
4. Mít měřitelné onemocnění podle hodnocení zkoušejícího podle RECIST 1.1 [Eisenhauer EA et al, 200913].
5. Mít výkonnostní stav 0-1 na výkonnostní stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
6. Mít očekávanou délku života ≥ 6 měsíců.
7. Pacientky musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce od začátku studie do 1 roku po poslední dávce lymfodeplece nebo 4 měsíců od poslední dávky pembrolizumabu nebo 6 měsíců od poslední dávky trastuzumabu; podle toho, co přijde později.
8. Mít adekvátní srdeční funkci definovanou jako ejekční frakce levé komory > 45 %, jak je stanoveno MUGA skenem nebo ECHO a QT interval vypočítaný podle Fridericia metody (≤ 470 ms pro muže a ≤ 480 ms pro ženy).

9. Prokažte adekvátní orgánovou funkci laboratorními hodnotami takto:

   • Hematologické:

     • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l,
     • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l
     • Hemoglobin ≥ 9 g/dl nebo ≥ 5,6 mmol/l

   • Renální:

     o Vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) ≥ 50 ml/min

   • Jaterní:

     o Celkový bilirubin ≤1,5 ​​x ULN

     • Výjimka: Pacienti s Gilbertovou chorobou celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN

       o Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN

     • Výjimka: AST a ALT ≤ 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami.

   • Koagulace:

     • Protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
     • aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří dříve podstoupili systémovou léčbu lokálně pokročilého neresekabilního nebo metastatického onemocnění.
2. Měl velký chirurgický zákrok, otevřenou biopsii nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před návštěvou 2 nebo předpokládal potřebu velkého chirurgického zákroku v průběhu studijní léčby.
3. Podstoupil radioterapii během 14 dnů před návštěvou 2.

4. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let.

   • Výjimky: Skvamózní nebo bazaliom kůže, povrchový karcinom močového měchýře a karcinom prostaty nevyžadující léčbu.

5. Pacienti se symptomatickými, neléčenými nebo aktivně progredujícími metastázami do CNS. Pacienti s metastázami do CNS v anamnéze jsou vhodní, pokud během posledních 14 dnů nepodstoupili radioterapii nebo ozařování celého mozku. Pacienti by neměli dostávat pokračující léčbu kortikosteroidy nebo antikonvulzivy. Pacienti s novými metastázami do CNS zjištěnými během období screeningu se mohou studie zúčastnit, pokud podstoupí radioterapii nebo chirurgický zákrok vedoucí ke stabilnímu metastatickému onemocnění.
6. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu.
7. Pacienti s hypotyreózou, kteří jsou na stabilní substituční léčbě, budou povoleni.

8. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy vyšší než 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně.

   • Pacientům, kteří vyžadují náhradu kvůli adrenální insuficienci, bude povoleno.

9. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžaduje steroidy, nebo současnou pneumonitidu.
10. Má známou anamnézu aktivní tuberkulózy.
11. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
12. Nahromadění pleurální, ascitické nebo perikardiální tekutiny vyžadující drenáž nebo diuretika během 14 dnů před návštěvou 2. Pokud účastník dostává diuretika z jiných důvodů, je to přijatelné.
13. Má periferní neuropatii > 1. stupně.
14. Má známou psychiatrickou poruchu nebo poruchu užívání návykových látek, která by narušovala spolupráci s požadavky studie.

15. Má aktivní nebo klinicky významné onemocnění srdce, včetně:

    • Anamnéza myokarditidy
    • Anamnéza nebo přítomnost závažných nekontrolovaných srdečních arytmií.
    • Klinicky významná klidová bradykardie.
    • Ejekční frakce levé komory (LVEF) stanovená pomocí echokardiogramu (ECHO) < 45 % nebo vícenásobného hradlového akvizičního skenu (MUGA) < 45 %.
    • Cokoli z následujícího během 6 měsíců před zahájením studijní léčby:

    infarkt myokardu (MI), těžká/nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (CHF), cerebrovaskulární příhoda (CVA), tranzitorní ischemická ataka (TIA).

16. Pacienti s infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) v anamnéze musí být séronegativní.
17. Známá aktivní infekce hepatitidou B, hepatitidou C, SARS-CoV-2 nebo jinými virovými infekcemi vyžadujícími systémovou léčbu.
18. Pacienti s potenciální hypersenzitivitou (≥ 3. stupně) na pembrolizumab, trastuzumab, studované chemoterapeutické látky, rhIL-2 a/nebo na kteroukoli pomocnou látku, myší proteiny nebo produkty obsahující platinu. POZNÁMKA: Jakékoli nežádoucí příhody, které se vyskytly v důsledku předchozí terapie, MUSÍ před vstupem do studie vymizet na ≤ stupeň 1 podle CTCAE (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) verze 5.
19. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
20. Imunizováno živou vakcínou ≤ 28 dní před návštěvou 2.
21. Účast na studii zkoumané látky nebo zařízení ≤ 28 dní před návštěvou 2.
22. Pacientka je těhotná nebo kojí.