Højre ventrikulær funktionsforudsigelsesmodel til identifikation af for tidligt fødte spædbørn med tidlig bronko-pulmonal dysplasi. (REPORT-BPD)

RATIONALE De nuværende forskningsresultater påviste et vedvarende forhøjet myokardiepræstationsindeks for højre ventrikel (RV) i de første to uger af postnatalt liv (WoPL) hos præmature spædbørn med begyndende BPD. Identifikationen af ​​den tidlige myokardiedysfunktion af RV, der er forbundet med tidlig pulmonal vaskulær sygdom (PVD) gennem ekkoscanningsundersøgelse i de første to WoPL kan potentielt tjene som en markør for påvisning af for tidligt fødte spædbørn med en tidlig BPD.

Data fra 1.735 spædbørn født mellem 23-30 ugers gestationsalder (GA) viste, at andelen af ​​præmature spædbørn født < 31 uger, der har behov for ilt, falder fra fødslen til den 7. dag af postnatal liv (DoPL). Dette efterfølges af en stejl stigning i antallet af iltkrævende spædbørn i den samme kohorte i begyndelsen af ​​den anden uge efter fødslen (WoPL). Antallet af for tidligt fødte børn, der har brug for ekstra ilt, topper ved 14. DoPL. Disse undersøgelser indikerer, at de patologiske lungeforandringer starter så tidligt som de første 10 DoPL. Desuden har undersøgelser identificeret slutningen af ​​den første uge af postnatalt liv (WoPL) og begyndelsen af ​​den anden WoPL som tidspunktet, hvor tidlige respiratoriske problemer begynder at dukke op. Ifølge den vaskulære teori sker de patologiske processer, der påvirker den pulmonale vaskulære seng, allerede før forekomsten af ​​de kliniske tegn forbundet med tidlig BPD. Den foreslåede undersøgelse (REPORT-BPD) har til formål at fange den tidlige byrde, der udøves på RV af tidlig BPD og dets associerede pulmonale vaskulære ændringer ved at udføre funktionelle ekkoundersøgelser på to tidspunkter, 5. og 9. dag af postnatal liv (DoPL) og udnytte resultater for at konstruere en forudsigelsesmodel.

Så vidt vi ved, har ingen undersøgelse brugt funktionelle ekkoundersøgelser til at vurdere ekstra belastning eller belastning påført af tidlig BPD på RV på de to tidspunkter (5. og 9. DoPL) i de første 10 DoPL.

Hjertemusklen i det præmature barns hjerte har for tidlig funktion. Den for tidlige hjerte reducerede kontraktilitet er sekundær til flere årsager, såsom færre myofibriller pr. tværsnitsareal sammen med umoden intern organisation. Derudover er der et lavere antal β-adrenerge receptorer og underudviklet sympatisk nerve netværk. Ydermere er den underudviklede indre myokardiefunktion efter for tidlig fødsel resultatet af unormal højre ventrikelydelse med ombygning efter fødslen, som varer ved i det første leveår.

Nuværende forskning understøtter den vaskulære teori som hovedpatofysiologien af ​​BPD, dvs. den patologiske proces af BPD starter i det pulmonale vaskulære leje forud for involvering af lungernes parenkym. Så når den tidlige BPD respiratorisk insufficiens begynder at manifestere sig klinisk på den 7. dag efter fødslen, er de negative hæmodynamiske ændringer allerede i gang. Derudover vil umodenhed af højre ventrikel (RV) gøre RV mere følsom over for den ekstra belastning, som de negative hæmodynamiske virkninger af tidlig BPD forårsager forværring af RV-dysfunktionen.

Sammenfattende er rationalet for undersøgelsen fint skitseret af et citat fra Niccolo Michiavelli; en italiensk diplomat, filosof og historiker, der levede under renæssancen (1469 - 1527):

"I begyndelsen af ​​sygdommen er den let at helbrede, men svær at opdage, men i løbet af tiden, hvor den ikke er blevet opdaget eller behandlet i begyndelsen, bliver den let at opdage, men svær at helbrede." Så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse, der vurderer den højre ventrikel dysfunktion gennem to ekkoscanninger udført på to specificerede tidspunkter før og efter den 7. dag af postnatalt liv, hvor tidlig BPD respiratorisk insufficiens begynder at være tydelig. Derefter vil de genererede data blive brugt til at formulere en forudsigelsesmodel for tidlig BPD. Med andre ord, da det er meget vanskeligt at diagnosticere tidlig BPD, vil denne undersøgelse anvende højt specialiserede teknologier til at analysere ekkobillederne, og de genererede data vil blive brugt til at formulere en forudsigelsesmodel til at identificere BPD på dets tidlige stadie. Derudover er rationalet bag inkorporering af kvalitativt arbejde, fordi det er vigtigt at udforske forældres og klinikeres erfaringer med at deltage i REPORT-BPD undersøgelse for at informere designet af et større forsøg ved at adressere eventuelle huller, der er identificeret under denne undersøgelse.

MÅL

1. For at vurdere gennemførligheden og acceptablen af ​​undersøgelsesprocedurerne, f.eks. rekruttering, ekkoscanningsydelse, dataindsamling, lagring og analyse.
2. At identificere de følsomme ekkoparametre ved vurdering af hjertets højre ventrikelfunktion, der skal inkluderes i en forudsigelsesmodel for at identificere tidlig BPD hos for tidligt fødte spædbørn.

STUDIEDESIGN Dette er en longitudinel, observations-, kohorte- og forundersøgelse. STUDIEINDSTILLING Denne undersøgelse vil blive udført på den regionale tertiære neonatale intensivafdeling (NICU) på University Hospitals Plymouth NHS Trust (UHP), Plymouth. Den samlede NICU-kapacitet er 40 neonatale indlæggelser (6 intensive senge, 6 senge med høj afhængighed, 10 vugge til specialpleje og 18 senge på overgangsafdeling).

PRØVE OG REKRUTTERING

Prøvestørrelse

Den udforskende karakter af denne gennemførlighedsundersøgelse dikterede at sætte et realistisk mål om at rekruttere 40 præmature spædbørn, der er født før 32 ugers svangerskab.

Den regionale tertiære NICU på UHP indlagde 89, 101 og 69 for tidligt fødte børn, der blev født før 32 PMA i henholdsvis 2018, 2019 og 2020. Baseret på den omhyggelige undersøgelse af data for optagelserne i 2018; to tredjedele af disse præmature spædbørn opfyldte inklusionskriterierne for den foreslåede undersøgelse med en tredjedel af dem, dvs. kvalificerede præmature spædbørn udviklede moderat til svær BPD.

Derfor er den foreslåede forundersøgelses realistiske stikprøvestørrelse 40 præmature spædbørn over en 18-måneders rekrutteringsperiode.

Deltagere

Den deltager, hvis data vil blive udsat for forsøgsanalysen - både for den primære analyse og eventuelle relevante sekundære analyser er:

1. Spædbørn overlevede indtil svangerskabsalderen, hvor diagnosen ingen BPD eller BPD med dens sværhedsgrad kan fastslås.

2. Spædbørn, der døde før den fastsatte gestationsalder (36 uger PMA) med svær BPD, er hovedårsagen til døden.

   Deltager identifikation

   Identifikationen af ​​berettigede spædbørn til undersøgelsen vil blive udført af det neonatale kliniske team, når et præmaturet spædbarn er indlagt på den regionale tertiære NICU på UHP, enten fra fødeafdelingen i UHP eller fra en anden neonatal enhed i regionen for kontinuitet i plejen . Det neonatale kliniske team vil bestå af de klinikere, der arbejder på neonatalafdelingen, såsom konsulterende neonatologer, praktikanter, avancerede neonatale sygeplejersker, neonatale personalesygeplejersker. Mens det neonatale forskerteam består af klinikere såsom konsulterende neonatologer, praktikanter og avancerede sygeplejersker, som er god klinisk praksis (GCP) uddannet og registreret i studiets delegeredes log.

   Det neonatale kliniske team vil informere det neonatale forskerhold om de potentielle rekrutter, der skal sætte gang i rekrutteringsprocessen.

   Screening

   Screeningsprocessen vil finde sted på de to mulige tidspunkter:

   • Tidspunkt 1: Hvis det er muligt, vil der blive foretaget svangerskabsscreening. Fødsels- eller jordemoderteamet vil informere det neonatale kliniske team om de indlagte kvinder med præmature fødsel. Dette vil blive efterfulgt af screening for berettigelse af det kliniske neonatale team ved at gennemgå lægenotaterne. Derefter vil det kliniske neonatale team informere det neonatale forskningsteam, hvis det ufødte spædbarn anses for at være en potentiel rekrut, så den indledende samtale kan finde sted før fødslen.
   • Tidspunkt 2: Hvis screening ikke er mulig på tidspunkt 1, vil forældre til de egnede præmature spædbørn blive kontaktet den anden dag efter fødslen af ​​deres spædbarn.

   Der føres en screeningslog.

   Samtykke

   Alle forældre vil blive talt personligt med det neonatale forskningsteam, som også er en del af det neonatale kliniske team, på svangreafdelingerne, i fødestuen svangre eller i den neonatale afdeling efter fødslen. Medlemmerne af neonatalforskerteamet vil tydeligt præsentere sig selv og oplyse, at denne samtale vil handle om forældrene og deres præmature børns deltagelse i RAPPORT-BPD undersøgelse. Foredraget vil fokusere på at give en klar mundtlig forklaring på forskningsprojektet, og hvorfor forældrene og deres præmature spædbørn inviteres til at deltage i denne undersøgelse, sammen med at give dem et patient/forældre informationsblad (PIS) og informeret samtykkeformular. Forældrene vil også få udleveret kontaktoplysninger til forskningschefen (CI) og det neonatale forskningsteam, hvis de ønsker at søge yderligere information om undersøgelsen.

   Informeret og skriftligt samtykke til at deltage i undersøgelsen vil blive indhentet fra hver deltager, i dette tilfælde deltagernes forældre. Underskrevne forældres informerede samtykkeformularer vil blive indhentet forud for deltagelse i undersøgelsen. Hvis forældre er interesserede i at deltage, vil en neonatal konsulent, en overlæge i praktik eller senior avanceret sygeplejerske, der er medlem af det neonatale forskningsteam, kunne afsætte noget af deres tid til at indhente samtykke på andendagen efter fødslen af den potentielle rekrut. Alle deltagere vil blive gjort opmærksomme på, at de til enhver tid frit kan trække sig fra undersøgelsen uden at angive grunde og uden at det går ud over den videre behandling.

   En delegationslog vil blive vedligeholdt for at sikre, at de læger, der er registreret som en undersøgelsesdelegeret, og som deltager i samtykkeprocessen for denne undersøgelse, er behørigt autoriserede, har gennemført en god klinisk praksis (GCP), erfarne klinikere og kompetente til at deltage iht. den etisk godkendte protokol, principperne for GCP og Helsinki-erklæringen.

   DATAINDSAMLING

   I henhold til plejestandarderne udføres ekkoscanninger, når en eller flere af følgende kliniske indikationer er til stede:

   • For tidligt fødte børn, der kræver mekanisk ventilation eller ikke-invasiv respiratorisk støtte (CPAP ≥ 4 cm H2O, High Flow ≥ 4 L/min).
   • Påvisning af hjertemislyd i de første tre dage efter fødslen.
   • Vurdering af patent ductus arteriosus (PDA).
   • For tidligt fødte børn har en central linje in-situ, så der er behov for ekko for at vurdere linjepositionen.

   Tre tidspunkter for dataindsamling

   Dataindsamlingspunkt 1: Første ekkoscanning vil blive udført på den 5. dag i det postnatale liv (DoPL) sammen med følgende data vil blive indsamlet:

   • Nuværende vægt i gram.

   • Vitale tegn:

     o Puls.

     o Respirationsfrekvens.

     o Iltmætning.

     • Temperatur.
     • BP inklusive systolisk, diastolisk og middel BP.
   • Optagelse af ekkoscanningsbillederne.

   • Ventilationsstøtte:

     o Ventilationsmåde.

     o Brugt middel luftvejstryk (MAP).

     o FiO2.

     2) Anden ekkoscanning vil blive udført på den 9. DoPL, hvor følgende vil blive indsamlet:

   • Spædbarnets vægt i gram.

   • Vitale tegn:

     o Puls.

     o Respirationsfrekvens.

     • Iltmætning.
     • Temperatur.
     • BP inklusive systolisk, diastolisk og middel BP.
   • Optagelse af ekkoscanningsbillederne.

   • Ventilationsstøtte:

     o Ventilationsmåde.

     o Brugt middel luftvejstryk (MAP).

     o FiO2.

     3) Ved 36 ugers PMA eller ved udskrivelsen, hvis de udskrives hjem før 36 ugers PMA:

   • Ventilationsstøtte:

     • Ventilationsmåde.
     • Brugt middel luftvejstryk (MAP).
     • FiO2.
   • Resultater.

   STATISTIK OG DATAANALYSE

   Fordelingen af ​​alle kontinuerte variable vil blive visualiseret for at kontrollere for normalitet og opsummeres ved hjælp af passende beskrivende statistik. Ved 36 uger vil spædbørn blive kategoriseret i to grupper: (i) moderat eller svær BPD og (ii) mild eller ingen BPD.

   For at hjælpe med at identificere potentielle kandidatvariabler til inklusion i en prædiktiv model vil følgende analyser blive udført. Forskelle i kliniske karakteristika og ekkoscanningsparametre mellem de to grupper af spædbørn vil blive visualiseret ved hjælp af boxplots. Sammenligningen mellem de to grupper vil blive vurderet yderligere ved hjælp af t-tests for normalfordelte kontinuerte variable og Mann-Whitney U-tests for ikke-normalfordelte variable. Chi-kvadrat-test vil blive brugt til at sammenligne kategoriske variabler mellem grupper.

   Sammenhængen mellem kliniske parametre og ekkoparametre vil også blive undersøgt gennem visualisering ved hjælp af scatterplots og Pearsons eller Spearmans korrelationer efter behov. Analyser vil blive betragtet som udforskende af natur, og som sådan vil der ikke blive foretaget nogen justering for flere sammenligninger - fortolkning af disse analyser vil tage hensyn til estimaterne af forskellene mellem grupperne og deres 95 % konfidensintervaller. Sammenlignende analyser af ændringerne mellem de to tidspunkter, hvor de udførte ekkoscanninger, dvs. 5. og 9. dag efter fødslen, vil blive udført.