Oikean kammion toiminnan ennustemalli ennenaikaisen keuhko- ja keuhkodysplasiaa sairastavien ennenaikaisten imeväisten tunnistamiseksi. (REPORT-BPD)

PERUSTELUT Nykyiset tutkimustulokset osoittivat, että oikean kammion (RV) sydänlihaksen suorituskykyindeksi on jatkuvasti kohonnut syntymän jälkeisen elämän (WoPL) kahden ensimmäisen viikon aikana keskosilla, joilla on alkava BPD. Varhaiseen keuhkoverisuonitautiin (PVD) liittyvän RV:n varhaisen sydänlihaksen toimintahäiriön tunnistaminen kaikuskannaustutkimuksella kahdessa ensimmäisessä WoPL:ssä voi mahdollisesti toimia merkkinä havaittaessa keskosia, joilla on varhainen BPD.

Tiedot 1 735 lapsesta, jotka ovat syntyneet 23–30 raskausviikolla (GA), osoittivat, että alle 31 viikkoa syntyneiden happea tarvitsevien keskosten osuus pienenee syntymästä 7. syntymän jälkeiseen päivään (DoPL). Tätä seuraa jyrkkä nousu happea tarvitsevien imeväisten määrässä samassa kohortissa toisen postnataalisen elämän viikon alussa (WoPL). Ylimääräistä happea tarvitsevien keskosten määrä on huipussaan 14. DoPL:ssä. Nämä tutkimukset osoittavat, että patologiset keuhkomuutokset alkavat jo ensimmäisten 10 DoPL:n aikana. Lisäksi tutkimukset ovat tunnistaneet ensimmäisen postnataalisen elämän viikon lopun (WoPL) ja toisen WoPL:n alun ajankohdaksi, jolloin varhaiset hengitysongelmat alkavat ilmaantua. Verisuoniteorian mukaan keuhkojen verisuonipohjaan vaikuttavat patologiset prosessit tapahtuvat jo ennen varhaiseen BPD:hen liittyvien kliinisten oireiden ilmaantumista. Ehdotetulla tutkimuksella (REPORT-BPD) pyritään vangitsemaan varhaisen BPD:n ja siihen liittyvien keuhkojen verisuonimuutosten RV:lle aiheuttama varhainen taakka suorittamalla toiminnallisia kaikututkimuksia kahdessa ajankohtana, 5. ja 9. postnataalisen elämän päivänä (DoPL) ja hyödyntämällä havaintoja ennustemallin rakentamiseksi.

Tietojemme mukaan missään tutkimuksessa ei ole käytetty toiminnallisia kaikututkimuksia arvioimaan ylimääräistä kuormitusta tai rasitusta, jonka varhainen BPD aiheutti RV:lle kahdella aikapisteellä (5. ja 9. DoPL) ensimmäisten 10 DoPL:n aikana.

Keskosen sydämen sydänlihaksella on ennenaikainen toiminta. Ennenaikainen sydämen alentunut supistumiskyky on toissijaista useista syistä, kuten vähemmän myofibrillejä poikkileikkausalaa kohden sekä epäkypsä sisäinen organisaatio. Lisäksi on pienempi määrä β-adrenergisiä reseptoreja ja alikehittynyt sympaattinen hermoverkko. Lisäksi ennenaikaisen synnytyksen jälkeinen alikehittynyt sydänlihaksen sisäinen toiminta on seurausta oikean kammion epänormaalista suorituskyvystä ja syntymän jälkeisestä uudelleenmuodostumisesta, joka jatkuu ensimmäisen elinvuoden aikana.

Nykyinen tutkimus tukee verisuoniteoriaa BPD:n pääpatofysiologiana, eli BPD:n patologinen prosessi alkaa keuhkoverisuonikerroksesta ennen keuhkojen parenkyymin osallistumista. Joten kun varhainen BPD-hengitysvajaus alkaa ilmetä kliinisesti 7. postnataalisen elämän päivänä, haitalliset hemodynaamiset muutokset ovat jo käynnissä. Lisäksi oikean kammion (RV) epäkypsyys tekee RV:stä herkemmän ylimääräiselle rasitukselle, jonka aiheuttavat varhaisen BPD:n negatiiviset hemodynaamiset vaikutukset, jotka aiheuttavat RV:n toimintahäiriön pahenemista.

Yhteenvetona voidaan todeta, että tutkimuksen perustelut hahmotellaan kauniisti Niccolo Michiavellin lainauksella; italialainen diplomaatti, filosofi ja historioitsija, joka eli renessanssin aikana (1469 - 1527):

"Sairauden alussa se on helppo parantaa, mutta vaikea havaita, mutta ajan kuluessa, kun sitä ei ole havaittu tai hoidettu alussa, se on helppo havaita, mutta vaikea parantaa." Tietojemme mukaan tämä on ensimmäinen tutkimus, joka arvioi oikean kammion toimintahäiriötä kahdella kaikukuvauksella, jotka suoritetaan kahdessa määritellyssä ajankohdassa ennen ja jälkeen 7. syntymän jälkeistä päivää, jolloin varhainen BPD-hengitysvajaus alkaa ilmetä. Sitten generoitua dataa käytetään ennustemallin muodostamiseen varhaiselle BPD:lle. Toisin sanoen, koska varhaisen BPD:n diagnosointi on erittäin vaikeaa, tässä tutkimuksessa hyödynnetään erittäin erikoistuneita tekniikoita kaikukuvien analysoinnissa ja saatua dataa käytetään ennustemallin muodostamiseen BPD:n tunnistamiseksi sen varhaisessa vaiheessa. Lisäksi laadullisen työn sisällyttämisen taustalla on se, että on tärkeää tutkia vanhempien ja lääkäreiden kokemuksia REPORT-BPD-tutkimukseen osallistumisesta, jotta saadaan tietoa laajemman tutkimuksen suunnittelusta korjaamalla tämän tutkimuksen aikana havaitut puutteet.

TAVOITTEET

1. Tutkimusmenettelyjen, kuten rekrytoinnin, kaikuskannauksen, tiedonkeruun, tallennuksen ja analyysin, toteutettavuuden ja hyväksyttävyyden arvioimiseksi.
2. Tunnistetaan herkät kaikuparametrit arvioitaessa sydämen oikean kammion toimintaa, ja ne sisällytetään ennustemalliin varhaisen BPD:n tunnistamiseksi keskosilla.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Tämä on pitkittäis-, havainnointi-, kohortti- ja toteutettavuustutkimus. TUTKIMUSASETUKSET Tämä tutkimus suoritetaan Plymouthin yliopistollisen sairaalan Plymouth NHS Trustin (UHP) alueellisessa vastasyntyneiden tehohoitoyksikössä (NICU). NICU:n kokonaiskapasiteetti on 40 vastasyntyneiden vastaanottoa (6 tehohoitosänkyä, 6 korkean riippuvuuden hoitosänkyä, 10 erityishoitosänkyä ja 18 vauvansänkyä siirtymävaiheen osastolla).

NÄYTTE JA REKRYTOINTI

Otoskoko

Tämän toteutettavuustutkimuksen tutkiva luonne pakotti asettamaan realistisen tavoitteen 40 ennen 32 raskausviikkoa syntyneen ennenaikaisen lapsen palkkaamisesta.

UHP:n alueelliseen korkea-asteen NICU:hun otettiin 89, 101 ja 69 ennen 32 PMA syntynyttä keskosta vuosina 2018, 2019 ja 2020. Perustuu vuoden 2018 sisäänpääsytietojen huolelliseen tarkasteluun; kaksi kolmasosaa näistä keskosista täytti ehdotetun tutkimuksen mukaanottokriteerit, ja yksi kolmasosa heistä eli kelvollisille keskosille kehittyi kohtalainen tai vaikea BPD.

Siksi ehdotetun toteutettavuustutkimuksen realistinen otoskoko on 40 keskosta 18 kuukauden rekrytointijakson aikana.

Osallistujat

Osallistuja, jonka tiedoille suoritetaan koeanalyysi - sekä primaarisen analyysin että soveltuvien toissijaisten analyysien osalta, ovat:

1. Vauvat selvisivät raskausikään asti, jolloin BPD:n tai BPD:n vaikeusasteineen ei voida määrittää.

2. Vauvat, jotka kuolivat ennen asetettua raskausikää (36 viikkoa PMA) vakavaan BPD:hen, ovat pääasiallinen kuolinsyy.

   Osallistujan tunniste

   Vastasyntyneiden kliininen tiimi tunnistaa tutkimukseen kelvolliset vastasyntyneet, kun keskoset ovat saapuneet UHP:n alueelliseen korkea-asteen NICU:hun joko UHP:n synnytysosastolta tai toisesta alueen vastasyntyneiden yksiköstä hoidon jatkuvuuden vuoksi. . Vastasyntyneiden kliininen tiimi koostuu vastasyntyneiden yksikössä työskentelevistä kliinikoista, kuten konsulttineonatologeista, harjoittelijoista, vastasyntyneiden sairaanhoitajista ja vastasyntyneiden henkilökunnan sairaanhoitajista. Vastasyntyneiden tutkimusryhmä koostuu kliinikoista, kuten konsulteista neonatologeista, harjoittelijoista ja edistyneistä sairaanhoitajista, jotka ovat koulutettuja hyvän kliinisen käytännön (GCP) mukaisesti ja jotka on rekisteröity tutkimuksen osallistujien lokiin.

   Vastasyntyneiden kliininen tiimi ilmoittaa vastasyntyneiden tutkimusryhmälle mahdollisista rekrytoinnista rekrytointiprosessin käynnistämiseksi.

   Seulonta

   Seulontaprosessi tapahtuu kahdessa mahdollisessa ajankohdassa:

   • Aikapiste 1: Jos mahdollista, tehdään synnytystä edeltävä seulonta. Synnytys- tai kätilöryhmä ilmoittaa vastasyntyneiden kliiniselle ryhmälle ennenaikaisesti synnyttäneistä naisista. Tämän jälkeen kliininen vastasyntyneiden ryhmä tarkastaa kelpoisuuden tutkimalla lääketieteellisiä huomautuksia. Sitten kliininen vastasyntyneiden ryhmä ilmoittaa vastasyntyneiden tutkimusryhmälle, jos syntymättömän lapsen katsotaan olevan mahdollinen värväys, jotta ensimmäinen keskustelu voi tapahtua ennen syntymää.
   • Aikapiste 2: Jos seulonta ei ole mahdollista ajanhetkellä 1, sopivien keskosten vanhempia lähestytään toisena päivänä lapsen syntymän jälkeen.

   Seulontapäiväkirjaa pidetään.

   Suostumus

   Vastasyntyneiden tutkimusryhmä, joka kuuluu myös vastasyntyneiden kliiniseen tiimiin, puhuu kaikille vanhemmille henkilökohtaisesti synnytysosastolla, synnytysosastolla synnytyksen jälkeen tai vastasyntyneiden osastolla postnataalisesti. Vastasyntyneiden tutkimusryhmän jäsenet esittelevät itsensä selkeästi ja toteavat, että tämä keskustelu koskee vanhempien ja heidän keskosten osallistumista REPORT-BPD-tutkimukseen. Puheessa keskitytään antamaan selkeä suullinen selitys tutkimusprojektista ja siitä, miksi vanhemmat ja heidän keskosensa kutsutaan osallistumaan tähän tutkimukseen, sekä antamaan heille potilas/vanhemman tietolomake (PIS) ja tietoinen suostumuslomake. Vanhemmille annetaan myös päätutkijan (CI) ja vastasyntyneiden tutkimusryhmän yhteystiedot, mikäli he haluavat saada lisätietoa tutkimuksesta.

   Jokaiselta osallistujalta, tässä tapauksessa osallistujien vanhemmilta, pyydetään tietoinen ja kirjallinen suostumus tutkimukseen osallistumiselle. Allekirjoitetut vanhempien tietoisen suostumuksen lomakkeet hankitaan ennen tutkimukseen osallistumista. Jos vanhemmat ovat kiinnostuneita osallistumaan, vastasyntyneiden konsultti, vanhempi harjoittelijalääkäri tai vanhempi sairaanhoitaja, joka on vastasyntyneiden tutkimusryhmän jäsen, voi omistaa osan ajastaan ​​suostumuksen saamiseksi toisena päivänä lapsen syntymän jälkeen. potentiaalinen värväys. Kaikille osallistujille kerrotaan, että he voivat milloin tahansa vetäytyä tutkimuksesta ilman syytä ja vaarantamatta jatkohoitoa.

   Delegaatiolokia ylläpidetään sen varmistamiseksi, että tutkimuksen delegaatiksi rekisteröidyt lääkärit, jotka osallistuvat tämän tutkimuksen suostumusprosessiin, ovat asianmukaisesti valtuutettuja, suorittaneet hyvän kliinisen käytännön (GCP) koulutuksen, kokeneita kliinikkoja ja päteviä osallistumaan eettisesti hyväksytty protokolla, GCP:n periaatteet ja Helsingin julistus.

   TIEDONKERUU

   Hoitostandardien mukaisesti kaikuskannaukset suoritetaan, kun yksi tai useampi seuraavista kliinisistä indikaatioista ilmenee:

   • Keskoset, jotka tarvitsevat koneellista ventilaatiota tai ei-invasiivista hengitystukea (CPAP ≥ 4 cm H2O, High Flow ≥ 4 l/min).
   • Sydämen sivuäänen havaitseminen kolmen ensimmäisen päivän aikana syntymän jälkeen.
   • Avoimen valtimotiehyen (PDA) arviointi.
   • Keskosilla on keskilinja in situ, joten kaikua tarvitaan linjan sijainnin arvioimiseksi.

   Kolme tiedonkeruun aikapistettä

   Tiedonkeruupiste 1: Ensimmäinen kaikuskannaus suoritetaan 5. postnatal life -päivänä (DoPL), ja seuraavat tiedot kerätään:

   • Nykyinen paino grammoina.

   • Elonmerkit:

     o Syke.

     o Hengitystiheys.

     o Happisaturaatio.

     • Lämpötila.
     • Verenpaine mukaan lukien systolinen, diastolinen ja keskimääräinen verenpaine.
   • Kaikuskannauskuvien hankinta.

   • Tuuletustuki:

     o Ilmanvaihtotapa.

     o Käytetty keskimääräinen hengitysteiden paine (MAP).

     o FiO2.

     2) Toinen kaikuskannaus suoritetaan yhdeksännellä DoPL:llä ja kerätään seuraavat tiedot:

   • Vauvan paino grammoina.

   • Elonmerkit:

     o Syke.

     o Hengitystiheys.

     • Happikyllästys.
     • Lämpötila.
     • Verenpaine mukaan lukien systolinen, diastolinen ja keskimääräinen verenpaine.
   • Kaikuskannauskuvien hankinta.

   • Tuuletustuki:

     o Ilmanvaihtotapa.

     o Käytetty keskimääräinen hengitysteiden paine (MAP).

     o FiO2.

     3) 36 viikon PMA tai kotiutuksen yhteydessä, jos kotiutetaan ennen 36 viikkoa PMA:ta:

   • Tuuletustuki:

     • Ilmanvaihtotapa.
     • Käytetty keskimääräinen hengitysteiden paine (MAP).
     • FiO2.
   • Tulokset.

   TILASTOJA JA TIETOJEN ANALYYSI

   Kaikkien jatkuvien muuttujien jakauma visualisoidaan normaaliuden tarkistamiseksi, ja niistä tehdään yhteenveto käyttämällä asianmukaisia ​​kuvaavia tilastoja. Viikon 36 kohdalla lapset luokitellaan kahteen ryhmään: (i) kohtalainen tai vaikea BPD ja (ii) lievä tai ei ollenkaan BPD.

   Seuraavat analyysit suoritetaan, jotta voidaan tunnistaa mahdolliset ehdokasmuuttujat sisällytettäväksi ennakoivaan malliin. Erot kliinisissä ominaisuuksissa ja kaikukuvausparametreissa näiden kahden pikkulasten ryhmän välillä visualisoidaan käyttämällä boxplotteja. Näiden kahden ryhmän välistä vertailua arvioidaan edelleen käyttämällä t-testejä normaalijakautuneille jatkuville muuttujille ja Mann-Whitneyn U-testeillä ei-normaalijakautuneille muuttujille. Khin-neliötestejä käytetään kategoristen muuttujien vertaamiseen ryhmien välillä.

   Kliinisten ja kaikuparametrien välistä yhteyttä tutkitaan myös visualisoinnin avulla käyttäen scatterplotteja ja Pearsonin tai Spearmanin korrelaatioita tarpeen mukaan. Analyyseja pidetään luonteeltaan tutkivana, eikä moninkertaisiin vertailuihin tehdä oikaisuja - näiden analyysien tulkinnassa otetaan huomioon arviot ryhmien välisistä eroista ja niiden 95 %:n luottamusvälistä. Suoritetaan vertailevat analyysit kahden aikapisteen välisistä muutoksista, jolloin kaikuskannaukset suoritettiin, eli 5. ja 9. syntymänjälkeisen elämän päivä.