Modello di previsione della funzione ventricolare destra per identificare i neonati pretermine con displasia broncopolmonare precoce. (REPORT-BPD)

RAZIONALE Gli attuali risultati della ricerca hanno dimostrato un indice di prestazione del miocardio persistentemente elevato del ventricolo destro (RV) nelle prime due settimane di vita postnatale (WoPL) nei neonati pretermine con BPD incipiente. L'identificazione della disfunzione miocardica precoce del RV che è associata alla malattia vascolare polmonare precoce (PVD) attraverso l'esame ecografico nei primi due WoPL può potenzialmente servire come marker per rilevare i neonati prematuri con un BPD precoce.

I dati di 1.735 bambini nati tra le 23 e le 30 settimane di età gestazionale (GA) hanno mostrato che la proporzione di neonati pretermine nati < 31 settimane che necessitano di ossigeno diminuisce dalla nascita al 7° giorno di vita postnatale (DoPL). Questo è seguito da un forte aumento del numero di neonati che richiedono ossigeno nella stessa coorte all'inizio della seconda settimana di vita postnatale (WoPL). Il numero di neonati pretermine che necessitano di ossigeno extra raggiunge il picco al 14° DoPL. Questi studi indicano che i cambiamenti polmonari patologici iniziano già nei primi 10 DoPL. Inoltre, gli studi hanno identificato la fine della prima settimana di vita postnatale (WoPL) e l'inizio della seconda WoPL come il punto temporale in cui iniziano a emergere problemi respiratori precoci. Secondo la teoria vascolare, i processi patologici che colpiscono il letto vascolare polmonare si stanno già verificando prima della comparsa dei segni clinici associati alla BPD precoce. Lo studio proposto (REPORT-BPD) mira a catturare il carico precoce esercitato sul RV dalla BPD precoce e dai suoi cambiamenti vascolari polmonari associati attraverso l'esecuzione di esami di ecografia funzionale in due punti temporali, 5° e 9° giorno di vita postnatale (DoPL) e utilizzando il risultati per costruire un modello di previsione.

A nostra conoscenza, nessuno studio ha utilizzato esami ecologici funzionali per valutare il carico o lo sforzo extra imposto dalla BPD precoce sul RV nei due punti temporali (5° e 9° DoPL) nei primi 10 DoPL.

Il muscolo cardiaco del cuore del neonato pretermine ha una funzione prematura. La ridotta contrattilità cardiaca prematura è secondaria a diversi motivi, come meno miofibrille per area della sezione trasversale insieme a un'organizzazione interna immatura. Inoltre, vi è un numero inferiore di recettori β-adrenergici e una rete nervosa simpatica sottosviluppata. Inoltre, la funzione miocardica intrinseca sottosviluppata dopo la nascita pretermine è il risultato di prestazioni anormali del ventricolo destro con rimodellamento dopo la nascita che persiste nel primo anno di vita.

La ricerca attuale supporta la teoria vascolare come la principale fisiopatologia della BPD, cioè il processo patologico della BPD inizia nel letto vascolare polmonare prima del coinvolgimento del parenchima dei polmoni. Quindi, quando l'insufficienza respiratoria BPD precoce inizia a manifestarsi clinicamente il 7° giorno di vita postnatale, i cambiamenti emodinamici avversi sono già in corso. Inoltre, l'immaturità del ventricolo destro (RV) renderà il RV più sensibile al carico aggiuntivo imposto dagli effetti emodinamici negativi della BPD precoce che causa il peggioramento della disfunzione del RV.

In sintesi, la logica dello studio è ben delineata da una citazione di Niccolò Michiavelli; un diplomatico, filosofo e storico italiano, vissuto durante il rinascimento (1469 - 1527):

"All'inizio della malattia è facile da curare ma difficile da individuare, ma nel corso del tempo, non essendo stata né individuata né curata all'inizio, diventa facile da individuare ma difficile da curare." Per quanto ne sappiamo, questo è il primo studio che valuta la disfunzione del ventricolo destro attraverso due ecografie eseguite in due punti temporali specificati prima e dopo il 7° giorno di vita postnatale, quando l'insufficienza respiratoria BPD precoce inizia ad essere evidente. Quindi, i dati generati verranno utilizzati per formulare un modello predittivo per la BPD precoce. In altre parole, poiché è molto difficile diagnosticare la BPD precoce, questo studio utilizzerà tecnologie altamente specializzate nell'analisi delle immagini dell'eco e i dati generati saranno utilizzati per formulare un modello di previsione per identificare la BPD nella sua fase iniziale. Inoltre, la logica alla base dell'incorporazione del lavoro qualitativo è perché è importante esplorare le esperienze di genitori e medici nella partecipazione allo studio REPORT-BPD per informare la progettazione di uno studio più ampio affrontando eventuali lacune identificate durante questo studio.

OBIETTIVI

1. Valutare la fattibilità e l'accettabilità delle procedure dello studio, ad esempio reclutamento, prestazioni delle scansioni ecologiche, raccolta, archiviazione e analisi dei dati.
2. Identificare i parametri sensibili dell'eco nella valutazione della funzione del ventricolo destro del cuore da includere in un modello di previsione per identificare la BPD precoce nei neonati prematuri.

PROGETTAZIONE DELLO STUDIO Si tratta di uno studio longitudinale, osservativo, di coorte e di fattibilità. IMPOSTAZIONE DELLO STUDIO Questo studio sarà condotto presso l'unità di terapia intensiva neonatale terziaria regionale (NICU) presso gli ospedali universitari Plymouth NHS Trust (UHP), Plymouth. La capacità totale dell'unità di terapia intensiva neonatale è di 40 ricoveri neonatali (6 culle per terapia intensiva, 6 culle per cure ad alta dipendenza, 10 culle per cure speciali e 18 culle nel reparto di cure di transizione).

CAMPIONE E RECLUTAMENTO

Misura di prova

La natura esplorativa di questo studio di fattibilità ha imposto di stabilire un obiettivo realistico di reclutamento di 40 neonati prematuri nati prima delle 32 settimane di gestazione.

La NICU terziaria regionale presso l'UHP ha ammesso 89, 101 e 69 neonati prematuri nati prima della 32 PMA negli anni 2018, 2019 e 2020, rispettivamente. Sulla base dell'attento esame dei dati delle presenze nel 2018; due terzi di questi neonati pretermine soddisfacevano i criteri di inclusione dello studio proposto con un terzo di essi, vale a dire, i neonati pretermine idonei hanno sviluppato BPD moderato-severo.

Pertanto, la dimensione realistica del campione dello studio di fattibilità proposto è di 40 neonati prematuri in un periodo di reclutamento di 18 mesi.

Partecipanti

Il partecipante i cui dati saranno sottoposti all'analisi di prova - sia per l'analisi primaria che per eventuali analisi secondarie applicabili sono:

1. I neonati sono sopravvissuti fino all'età gestazionale quando è possibile stabilire la diagnosi di assenza di BPD o BPD con la sua gravità.

2. I neonati che sono morti prima dell'età gestazionale stabilita (36 settimane PMA) con BPD grave sono la principale causa di morte.

   Identificazione del partecipante

   L'identificazione dei neonati eleggibili per lo studio sarà effettuata dal team clinico neonatale una volta che un neonato pretermine sarà ammesso alla NICU terziaria regionale presso UHP, dalla sala parto in UHP o da un'altra unità neonatale nella regione per la continuità delle cure . Il team clinico neonatale sarà composto dai medici che lavorano nell'unità neonatale come consulenti neonatologi, medici tirocinanti, infermieri neonatali avanzati, infermieri del personale neonatale. Mentre il team di ricerca neonatale è composto da clinici come consulenti neonatologi, medici tirocinanti e infermieri professionisti avanzati, che sono formati in buona pratica clinica (GCP) e registrati nel registro dei delegati allo studio.

   Il team clinico neonatale informerà il team di ricerca neonatale delle potenziali reclute per avviare il processo di reclutamento.

   Selezione

   Il processo di screening avverrà nei due possibili punti temporali:

   • Timepoint 1: Se possibile, verrà effettuato lo screening prenatale. Il team ostetrico o ostetrico informerà il team clinico neonatale delle donne ricoverate con parto pretermine. Questo sarà seguito dallo screening per l'idoneità da parte del team clinico neonatale esaminando le note mediche. Quindi il team clinico neonatale informerà il team di ricerca neonatale se il nascituro è considerato una potenziale recluta in modo che la conversazione iniziale possa avvenire prima della nascita.
   • Punto temporale 2: se lo screening non è possibile al punto temporale 1, i genitori dei neonati pretermine idonei verranno contattati il ​​secondo giorno dopo la nascita del loro bambino.

   Verrà mantenuto un registro di screening.

   Consenso

   Tutti i genitori parleranno di persona dal team di ricerca neonatale, che fa anche parte del team clinico neonatale, nei reparti prenatali, nella sala parto prima della nascita o nell'unità neonatale dopo la nascita. I membri del team di ricerca neonatale si presenteranno chiaramente e affermeranno che questa conversazione riguarderà la partecipazione dei genitori e dei loro neonati prematuri allo studio REPORT-BPD. Il discorso si concentrerà sul fornire una chiara spiegazione verbale del progetto di ricerca e del motivo per cui i genitori e i loro neonati pretermine sono invitati a partecipare a questo studio, oltre a consegnare loro un foglio informativo per il paziente/genitore (PIS) e un modulo di consenso informato. Ai genitori verranno inoltre forniti i recapiti del ricercatore capo (CI) e del team di ricerca neonatale nel caso in cui desiderino richiedere ulteriori informazioni sullo studio.

   Il consenso informato e scritto per entrare nello studio sarà richiesto a ciascun partecipante, in questo caso i genitori dei partecipanti. I moduli di consenso informato dei genitori firmati saranno ottenuti prima della partecipazione allo studio. Se i genitori sono interessati a partecipare, un consulente neonatale, un medico tirocinante senior o un infermiere avanzato senior che è un membro del team di ricerca neonatale, potranno dedicare parte del loro tempo per ottenere il consenso al secondo giorno dopo la nascita di la potenziale recluta. Tutti i partecipanti saranno informati che sono liberi di ritirarsi in qualsiasi momento dallo studio senza fornire motivazioni e senza pregiudicare l'ulteriore trattamento.

   Verrà mantenuto un registro delle deleghe per garantire che i medici registrati come delegati allo studio che stanno partecipando al processo di consenso di questo studio, siano debitamente autorizzati, abbiano completato una formazione sulla buona pratica clinica (GCP), clinici esperti e competenti a partecipare secondo il protocollo eticamente approvato, i principi della GCP e la Dichiarazione di Helsinki.

   RACCOLTA DATI

   Secondo gli standard di cura, le ecografie vengono eseguite quando sono presenti una o più delle seguenti indicazioni cliniche:

   • Neonati pretermine che richiedono ventilazione meccanica o supporto respiratorio non invasivo (CPAP ≥ 4 cm H2O, flusso elevato ≥ 4 L/min).
   • Rilevazione di un soffio cardiaco nei primi tre giorni dopo la nascita.
   • Valutazione del dotto arterioso pervio (PDA).
   • I neonati pretermine hanno la linea centrale in situ, quindi è necessaria l'eco per valutare la posizione della linea.

   Tre punti temporali di raccolta dati

   Punto di raccolta dati 1: la prima ecografia verrà eseguita il 5° giorno di vita postnatale (DoPL) insieme ai seguenti dati raccolti:

   • Peso attuale in grammi.

   • Segni vitali:

     o Frequenza cardiaca.

     o Frequenza respiratoria.

     o Saturazione di ossigeno.

     • Temperatura.
     • BP inclusa la pressione sistolica, diastolica e media.
   • Acquisizione delle immagini dell'ecoscandaglio.

   • Supporto ventilatorio:

     o Modalità di ventilazione.

     o Pressione media delle vie aeree (MAP) utilizzata.

     FiO2.

     2) La seconda scansione ecografica verrà eseguita il 9 ° DoPL con quanto segue saranno raccolti:

   • Peso del neonato in grammi.

   • Segni vitali:

     o Frequenza cardiaca.

     o Frequenza respiratoria.

     • Saturazione di ossigeno.
     • Temperatura.
     • BP inclusa la pressione sistolica, diastolica e media.
   • Acquisizione delle immagini dell'ecoscandaglio.

   • Supporto ventilatorio:

     o Modalità di ventilazione.

     o Pressione media delle vie aeree (MAP) utilizzata.

     FiO2.

     3) A 36 settimane di PMA o alla dimissione se dimesso prima delle 36 settimane di PMA:

   • Supporto ventilatorio:

     • Modalità di ventilazione.
     • Pressione media delle vie aeree (MAP) utilizzata.
     • FiO2.
   • Risultati.

   STATISTICA E ANALISI DEI DATI

   La distribuzione di tutte le variabili continue sarà visualizzata per verificarne la normalità e riassunta utilizzando opportune statistiche descrittive. A 36 settimane, i bambini saranno classificati in due gruppi: (i) BPD moderato o grave e (ii) BPD lieve o assente.

   Al fine di aiutare a identificare potenziali variabili candidate per l'inclusione in un modello predittivo, verranno intraprese le seguenti analisi. Le differenze nelle caratteristiche cliniche e nei parametri di scansione ecografica tra i due gruppi di neonati saranno visualizzate utilizzando i boxplot. Il confronto tra i due gruppi sarà ulteriormente valutato utilizzando t-test per variabili continue normalmente distribuite e test U di Mann-Whitney per variabili non normalmente distribuite. I test chi-quadrato verranno utilizzati per confrontare le variabili categoriali tra i gruppi.

   L'associazione tra parametri clinici ed ecologici sarà anche esplorata attraverso la visualizzazione utilizzando grafici a dispersione e correlazioni di Pearson o Spearman a seconda dei casi. Le analisi saranno considerate di natura esplorativa e in quanto tali non verrà effettuato alcun aggiustamento per confronti multipli - l'interpretazione di queste analisi prenderà in considerazione le stime delle differenze tra i gruppi e i loro intervalli di confidenza al 95%. Saranno condotte analisi comparative dei cambiamenti tra i due punti temporali in cui sono state eseguite le scansioni ecologiche, ovvero il 5° e il 9° giorno di vita postnatale.