Modelo de predicción de la función ventricular derecha para identificar bebés prematuros con displasia broncopulmonar temprana. (REPORT-BPD)

FUNDAMENTO Los hallazgos de la investigación actual demostraron un índice de rendimiento miocárdico persistentemente elevado del ventrículo derecho (RV) en las dos primeras semanas de vida posnatal (WoPL) en bebés prematuros con DBP incipiente. La identificación de la disfunción miocárdica temprana del VD que se asocia con la enfermedad vascular pulmonar (PVD) temprana a través de un examen de ecografía en los dos primeros WoPL puede servir potencialmente como un marcador para detectar recién nacidos prematuros con una DBP temprana.

Los datos de 1.735 bebés nacidos entre las 23 y las 30 semanas de edad gestacional (EG) mostraron que la proporción de bebés prematuros nacidos < 31 semanas que necesitan oxígeno disminuye desde el nacimiento hasta el séptimo día de vida posnatal (DoPL). A esto le sigue un fuerte aumento en el número de bebés que requieren oxígeno en la misma cohorte al comienzo de la segunda semana de vida posnatal (WoPL). La cantidad de bebés prematuros que necesitan oxígeno adicional alcanza su punto máximo en el 14.º DoPL. Estos estudios indican que los cambios pulmonares patológicos comienzan ya en los primeros 10 DoPL. Además, los estudios han identificado el final de la primera semana de vida posnatal (WoPL) y el comienzo de la segunda WoPL como el momento en que comienzan a surgir los problemas respiratorios tempranos. Según la teoría vascular, los procesos patológicos que afectan al lecho vascular pulmonar ya están ocurriendo antes de la aparición de los signos clínicos asociados a la DBP precoz. El estudio propuesto (REPORT-BPD) tiene como objetivo capturar la carga temprana ejercida sobre el VD por la DBP temprana y sus cambios vasculares pulmonares asociados mediante la realización de exámenes ecográficos funcionales en dos puntos temporales, el día 5 y 9 de la vida posnatal (DoPL) y utilizando el hallazgos para construir un modelo de predicción.

Hasta donde sabemos, ningún estudio ha utilizado exámenes ecográficos funcionales para evaluar la carga adicional o la tensión impuesta por la DBP temprana en el VD en los dos puntos temporales (5.º y 9.º DoPL) en los primeros 10 DoPL.

El músculo cardíaco del corazón del bebé prematuro tiene una función prematura. La contractilidad reducida del corazón prematuro es secundaria a varias razones, como menos miofibrillas por área transversal junto con una organización interna inmadura. Además, existe un menor número de receptores β-adrenérgicos y una red nerviosa simpática subdesarrollada. Además, la función miocárdica intrínseca subdesarrollada después del parto prematuro es el resultado del funcionamiento anormal del ventrículo derecho con remodelación después del nacimiento que persiste durante el primer año de vida.

La investigación actual apoya la teoría vascular como la principal fisiopatología de la DBP, es decir, el proceso patológico de la DBP comienza en el lecho vascular pulmonar antes de la afectación del parénquima de los pulmones. Entonces, cuando la insuficiencia respiratoria DBP temprana comienza a manifestarse clínicamente en el séptimo día de vida posnatal, los cambios hemodinámicos adversos ya están en curso. Además, la inmadurez del ventrículo derecho (VD) hará que el VD sea más sensible a la carga adicional impuesta por los efectos hemodinámicos negativos de la DBP temprana, lo que empeorará la disfunción del VD.

En resumen, la justificación del estudio se describe muy bien en una cita de Niccolo Michiavelli; diplomático, filósofo e historiador italiano, que vivió durante el renacimiento (1469 - 1527):

"Al principio la enfermedad es fácil de curar pero difícil de detectar, pero con el tiempo, al no haber sido detectada ni tratada al principio, se vuelve fácil de detectar pero difícil de curar". Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que evalúa la disfunción del ventrículo derecho a través de dos ecografías realizadas en dos momentos específicos antes y después del séptimo día de vida posnatal, cuando la insuficiencia respiratoria temprana de DBP comienza a ser evidente. Luego, los datos generados se utilizarán para formular un modelo de predicción para la DBP temprana. En otras palabras, dado que es muy difícil diagnosticar el TLP temprano, este estudio utilizará tecnologías altamente especializadas para analizar las imágenes de eco y los datos generados se usarán para formular un modelo de predicción para identificar el TLP en su etapa temprana. Además, la justificación detrás de la incorporación del trabajo cualitativo se debe a que es importante explorar las experiencias de los padres y los médicos al participar en el estudio REPORT-BPD para informar el diseño de un ensayo más grande al abordar cualquier brecha identificada durante este estudio.

OBJETIVOS

1. Evaluar la viabilidad y aceptabilidad de los procedimientos del estudio, por ejemplo, reclutamiento, rendimiento de ecografías, recopilación, almacenamiento y análisis de datos.
2. Identificar los parámetros de eco sensibles en la evaluación de la función del ventrículo derecho del corazón para ser incluidos en un modelo de predicción para identificar DBP temprana en bebés prematuros.

DISEÑO DEL ESTUDIO Este es un estudio longitudinal, observacional, de cohortes y de factibilidad. ÁMBITO DEL ESTUDIO Este estudio se llevará a cabo en la unidad regional de cuidados intensivos neonatales terciarios (NICU) en University Hospitals Plymouth NHS Trust (UHP), Plymouth. La capacidad total de la UCIN es de 40 admisiones neonatales (6 camillas de cuidados intensivos, 6 camillas de cuidados de alta dependencia, 10 camillas de cuidados especiales y 18 camillas en la sala de cuidados de transición).

MUESTRA Y CONTRATACIÓN

Tamaño de la muestra

La naturaleza exploratoria de este estudio de factibilidad dictó establecer un objetivo realista de reclutar 40 bebés prematuros que nacieran antes de las 32 semanas de gestación.

La UCIN terciaria regional de la UHP admitió 89, 101 y 69 prematuros nacidos antes de las 32 PMA en los años 2018, 2019 y 2020, respectivamente. Basado en el examen cuidadoso de los datos de las admisiones en 2018; dos tercios de estos recién nacidos prematuros cumplieron con los criterios de inclusión del estudio propuesto y un tercio de ellos, es decir, los recién nacidos prematuros elegibles desarrollaron displasia broncopulmonar de moderada a grave.

Por lo tanto, el tamaño de muestra realista del estudio de factibilidad propuesto es de 40 bebés prematuros durante un período de reclutamiento de 18 meses.

Participantes

Los participantes cuyos datos se someterán al análisis del ensayo, tanto para el análisis primario como para cualquier análisis secundario aplicable, son:

1. Los bebés sobrevivieron hasta la edad gestacional cuando se puede establecer el diagnóstico de ausencia de BPD o BPD con su gravedad.

2. Los bebés que fallecieron antes de la edad gestacional establecida (36 semanas PMA) con displasia broncopulmonar grave está siendo la principal causa de muerte.

   Identificación del participante

   El equipo clínico neonatal llevará a cabo la identificación de los bebés elegibles para el estudio una vez que un bebé prematuro sea admitido en la UCIN terciaria regional en UHP, ya sea desde la sala de partos en UHP o desde otra unidad neonatal en la región para la continuidad de la atención. . El equipo clínico neonatal estará compuesto por los médicos que trabajan en la unidad neonatal, como neonatólogos consultores, médicos en formación, enfermeras practicantes neonatales avanzadas, personal de enfermería neonatal. Mientras que el equipo de investigación neonatal está compuesto por médicos, como neonatólogos consultores, médicos en formación y enfermeras practicantes avanzadas, que están capacitados en buenas prácticas clínicas (GCP) y registrados en el registro de delegados del estudio.

   El equipo clínico neonatal informará al equipo de investigación neonatal de los posibles reclutas para iniciar el proceso de reclutamiento.

   Poner en pantalla

   El proceso de selección ocurrirá en los dos puntos de tiempo posibles:

   • Momento 1: Si es posible, se realizará un cribado prenatal. El equipo de obstetricia o partería informará al equipo clínico neonatal de las mujeres ingresadas con trabajo de parto prematuro. A esto le seguirá una evaluación de elegibilidad por parte del equipo clínico neonatal mediante la revisión de las notas médicas. Luego, el equipo clínico neonatal informará al equipo de investigación neonatal si el bebé por nacer se considera un posible recluta para que la conversación inicial pueda tener lugar antes del parto.
   • Punto de tiempo 2: Si no es posible realizar la detección en el punto de tiempo 1, se contactará a los padres de los bebés prematuros adecuados el segundo día después del nacimiento de su bebé.

   Se mantendrá un registro de detección.

   Consentir

   El equipo de investigación neonatal, que también forma parte del equipo clínico neonatal, hablará personalmente con todos los padres en las salas prenatales, en la sala de partos antes del parto o en la unidad neonatal después del parto. Los miembros del equipo de investigación neonatal se presentarán claramente y afirmarán que esta conversación será sobre la participación de los padres y sus bebés prematuros en el estudio REPORT-BPD. La charla se centrará en brindar una explicación verbal clara del proyecto de investigación y por qué se invita a los padres y a sus bebés prematuros a participar en este estudio, además de entregarles una hoja de información para el paciente/padre (PIS) y un formulario de consentimiento informado. Los padres también recibirán los datos de contacto del investigador principal (CI) y del equipo de investigación neonatal en caso de que deseen obtener más información sobre el estudio.

   Se solicitará a cada participante el consentimiento informado y por escrito para participar en el estudio, en este caso, los padres de los participantes. Se obtendrán formularios de consentimiento informado de los padres firmados antes de la participación en el estudio. Si los padres están interesados ​​en participar, un consultor neonatal, un médico senior en formación o un enfermero practicante avanzado senior que sea miembro del equipo de investigación neonatal podrá dedicar parte de su tiempo a obtener el consentimiento al segundo día después del nacimiento de el recluta potencial. Se informará a todos los participantes de que son libres de retirarse del estudio en cualquier momento sin dar razones y sin perjuicio del tratamiento posterior.

   Se mantendrá un registro de delegación para garantizar que los médicos registrados como delegados del estudio que participan en el proceso de consentimiento de este estudio estén debidamente autorizados, hayan completado una capacitación en Buenas Prácticas Clínicas (BPC), sean médicos experimentados y competentes para participar de acuerdo con el protocolo éticamente aprobado, los principios de BPC y la Declaración de Helsinki.

   RECOPILACIÓN DE DATOS

   De acuerdo con los estándares de atención, las ecografías se realizan cuando están presentes una o más de las siguientes indicaciones clínicas:

   • Recién nacidos prematuros que requieren ventilación mecánica o soporte respiratorio no invasivo (CPAP ≥ 4 cm H2O, High Flow ≥ 4 L/min).
   • Detección de un soplo cardíaco en los primeros tres días después del nacimiento.
   • Evaluación del conducto arterioso permeable (PDA).
   • Los bebés prematuros tienen una línea central in situ, por lo que se necesita eco para evaluar la posición de la línea.

   Tres puntos de tiempo de recopilación de datos

   Punto de recopilación de datos 1: la primera ecografía se realizará el quinto día de vida posnatal (DoPL) junto con los siguientes datos que se recopilarán:

   • Peso actual en gramos.

   • Signos vitales:

     o Frecuencia cardíaca.

     o Frecuencia respiratoria.

     o Saturación de oxígeno.

     • Temperatura.
     • PA, incluida la PA sistólica, diastólica y media.
   • Adquisición de las imágenes de ecografía.

   • soporte ventilatorio:

     o Modo de ventilación.

     o Presión media de las vías respiratorias (MAP) utilizada.

     FiO2.

     2) La segunda exploración de eco se realizará en el 9º DoPL y se recopilará lo siguiente:

   • Peso del bebé en gramos.

   • Signos vitales:

     o Frecuencia cardíaca.

     o Frecuencia respiratoria.

     • Saturación de oxígeno.
     • Temperatura.
     • PA, incluida la PA sistólica, diastólica y media.
   • Adquisición de las imágenes de ecografía.

   • soporte ventilatorio:

     o Modo de ventilación.

     o Presión media de las vías respiratorias (MAP) utilizada.

     FiO2.

     3) A las 36 semanas de PMA o al alta si se le dio de alta antes de las 36 semanas de PMA:

   • soporte ventilatorio:

     • Modo de ventilación.
     • Presión media de las vías respiratorias (PAM) utilizada.
     • FiO2.
   • Resultados.

   ESTADÍSTICAS Y ANÁLISIS DE DATOS

   La distribución de todas las variables continuas se visualizará para verificar la normalidad y se resumirá utilizando estadísticas descriptivas apropiadas. A las 36 semanas, los bebés se clasificarán en dos grupos: (i) DBP moderada o grave y (ii) DBP leve o sin DBP.

   Con el fin de ayudar a identificar posibles variables candidatas para su inclusión en un modelo predictivo, se realizarán los siguientes análisis. Las diferencias en las características clínicas y los parámetros de ecografía entre los dos grupos de bebés se visualizarán mediante diagramas de caja. La comparación entre los dos grupos se evaluará aún más utilizando pruebas t para variables continuas normalmente distribuidas y pruebas U de Mann-Whitney para variables no distribuidas normalmente. Se utilizarán pruebas de chi-cuadrado para comparar variables categóricas entre grupos.

   La asociación entre los parámetros clínicos y ecográficos también se explorará a través de la visualización mediante diagramas de dispersión y las correlaciones de Pearson o Spearman, según corresponda. Los análisis se considerarán de naturaleza exploratoria y, como tal, no se realizará ningún ajuste por comparaciones múltiples; la interpretación de estos análisis considerará las estimaciones de las diferencias entre grupos y sus intervalos de confianza del 95 %. Se realizarán análisis comparativos de los cambios entre los dos puntos de tiempo cuando se realizaron las ecografías, es decir, el día 5 y 9 de la vida posnatal.