Rechtsventrikuläres Funktionsvorhersagemodell zur Identifizierung von Frühgeborenen mit früher bronchopulmonaler Dysplasie. (REPORT-BPD)

BEGRÜNDUNG Die aktuellen Forschungsergebnisse zeigten einen anhaltend erhöhten Myokardleistungsindex des rechten Ventrikels (RV) in den ersten zwei Wochen des postnatalen Lebens (WoPL) bei Frühgeborenen mit beginnender BPD. Die Identifizierung der frühen myokardialen Dysfunktion des RV, die mit einer frühen pulmonalen Gefäßerkrankung (PVD) einhergeht, durch eine Echoscan-Untersuchung in den ersten beiden WoPL kann möglicherweise als Marker für die Erkennung von Frühgeborenen mit einer frühen BPD dienen.

Daten von 1.735 Säuglingen, die zwischen der 23. und 30. Schwangerschaftswoche (GA) geboren wurden, zeigten, dass der Anteil der Frühgeborenen, die < 31 Wochen alt wurden und Sauerstoff benötigen, von der Geburt bis zum 7. Tag des postnatalen Lebens (DoPL) abnimmt. Darauf folgt ein steiler Anstieg der Zahl der Säuglinge, die in derselben Kohorte zu Beginn der zweiten Woche nach der Geburt Sauerstoff benötigen (WoPL). Die Zahl der Frühgeborenen, die zusätzlichen Sauerstoff benötigen, erreicht ihren Höhepunkt beim 14. DoPL. Diese Studien deuten darauf hin, dass die pathologischen Lungenveränderungen bereits bei den ersten 10 DoPL beginnen. Darüber hinaus haben Studien das Ende der ersten Woche des postnatalen Lebens (WoPL) und den Beginn der zweiten Woche des postnatalen Lebens (WoPL) als den Zeitpunkt identifiziert, an dem frühe Atemwegsprobleme auftreten. Der Gefäßtheorie zufolge finden die pathologischen Prozesse, die das pulmonale Gefäßbett betreffen, bereits statt, bevor die mit einer frühen BPD verbundenen klinischen Symptome auftreten. Die vorgeschlagene Studie (REPORT-BPD) zielt darauf ab, die frühe Belastung des RV durch frühe BPD und die damit verbundenen pulmonalen Gefäßveränderungen zu erfassen, indem funktionelle Echountersuchungen zu zwei Zeitpunkten, dem 5. und 9. Tag des postnatalen Lebens (DoPL), durchgeführt und genutzt werden Erkenntnisse, um ein Vorhersagemodell zu erstellen.

Unseres Wissens hat keine Studie funktionelle Echountersuchungen verwendet, um die zusätzliche Belastung oder Belastung des RV durch frühe BPD zu den beiden Zeitpunkten (5. und 9. DoPL) in den ersten 10 DoPL zu beurteilen.

Der Herzmuskel des Frühgeborenenherzens weist eine vorzeitige Funktion auf. Die vorzeitige verminderte Kontraktilität des Herzens ist sekundär auf mehrere Gründe zurückzuführen, wie z. B. weniger Myofibrillen pro Querschnittsfläche zusammen mit einer unreifen inneren Organisation. Darüber hinaus gibt es eine geringere Anzahl an β-adrenergen Rezeptoren und ein unterentwickeltes sympathisches Nervensystem. Darüber hinaus ist die unterentwickelte intrinsische Myokardfunktion nach einer Frühgeburt das Ergebnis einer abnormalen Leistung des rechten Ventrikels mit Umbau nach der Geburt, die im ersten Lebensjahr anhält.

Aktuelle Forschungsergebnisse stützen die Gefäßtheorie als Hauptpathophysiologie der BPD, d. h. der pathologische Prozess der BPD beginnt im pulmonalen Gefäßbett vor der Beteiligung des Lungenparenchyms. Wenn sich also die frühe BPD-Ateminsuffizienz am 7. Tag nach der Geburt klinisch zu manifestieren beginnt, sind die nachteiligen hämodynamischen Veränderungen bereits im Gange. Darüber hinaus führt die Unreife des rechten Ventrikels (RV) dazu, dass der RV empfindlicher auf die zusätzliche Belastung reagiert, die durch die negativen hämodynamischen Auswirkungen einer frühen BPD entsteht und zu einer Verschlechterung der RV-Dysfunktion führt.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Begründung der Studie durch ein Zitat von Niccolo Michiavelli gut umrissen wird; ein italienischer Diplomat, Philosoph und Historiker, der während der Renaissance (1469 - 1527) lebte:

„Zu Beginn ist die Krankheit leicht zu heilen, aber schwer zu erkennen. Mit der Zeit wird sie jedoch leicht zu erkennen, aber schwer zu heilen, da sie anfangs weder erkannt noch behandelt wurde.“ Nach unserem besten Wissen ist dies die erste Studie, die die Dysfunktion des rechten Ventrikels anhand von zwei Echoscans beurteilt, die zu zwei festgelegten Zeitpunkten vor und nach dem 7. Tag nach der Geburt durchgeführt werden, wenn eine frühe BPD-Ateminsuffizienz offensichtlich wird. Anschließend werden die generierten Daten verwendet, um ein Vorhersagemodell für die frühe BPD zu formulieren. Mit anderen Worten: Da es sehr schwierig ist, BPD im Frühstadium zu diagnostizieren, werden in dieser Studie hochspezialisierte Technologien zur Analyse der Echobilder eingesetzt und die generierten Daten zur Formulierung eines Vorhersagemodells zur Identifizierung von BPD im Frühstadium verwendet. Darüber hinaus liegt der Grundgedanke hinter der Einbeziehung qualitativer Arbeit darin, dass es wichtig ist, die Erfahrungen von Eltern und Ärzten bei der Teilnahme an der REPORT-BPD-Studie zu untersuchen, um das Design einer größeren Studie zu unterstützen und etwaige während dieser Studie identifizierte Lücken zu schließen.

ZIELE

1. Um die Durchführbarkeit und Akzeptanz der Studienverfahren zu beurteilen, z. B. Rekrutierung, Leistung von Echoscans, Datenerfassung, -speicherung und -analyse.
2. Identifizierung der empfindlichen Echoparameter bei der Beurteilung der Funktion des rechten Ventrikels des Herzens, die in ein Vorhersagemodell zur Identifizierung früher BPD bei Frühgeborenen einbezogen werden sollen.

STUDIENDESIGN Hierbei handelt es sich um eine Längsschnitt-, Beobachtungs-, Kohorten- und Machbarkeitsstudie. STUDIENAUFBAU Diese Studie wird auf der regionalen Tertiär-Neugeborenen-Intensivstation (NICU) des University Hospitals Plymouth NHS Trust (UHP), Plymouth, durchgeführt. Die Gesamtkapazität der neonatologischen Intensivstation beträgt 40 Neugeborenenaufnahmen (6 Intensivbetten, 6 Hochpflegebetten, 10 Spezialbetten und 18 Kinderbetten in der Übergangsstation).

PROBE UND REKRUTIERUNG

Probengröße

Der explorative Charakter dieser Machbarkeitsstudie erforderte die Festlegung eines realistischen Ziels der Rekrutierung von 40 Frühgeborenen, die vor der 32. Schwangerschaftswoche geboren wurden.

Die regionale tertiäre Intensivstation am UHP nahm in den Jahren 2018, 2019 und 2020 jeweils 89, 101 und 69 Frühgeborene auf, die vor 32 PMA geboren wurden. Basierend auf der sorgfältigen Prüfung der Daten der Zulassungen im Jahr 2018; Zwei Drittel dieser Frühgeborenen erfüllten die Einschlusskriterien der vorgeschlagenen Studie, wobei ein Drittel von ihnen, d. h. geeignete Frühgeborene, eine mittelschwere bis schwere BPD entwickelten.

Daher beträgt die realistische Stichprobengröße der vorgeschlagenen Machbarkeitsstudie 40 Frühgeborene über einen Rekrutierungszeitraum von 18 Monaten.

Teilnehmer

Der Teilnehmer, dessen Daten der Testanalyse unterzogen werden – sowohl für die Primäranalyse als auch für alle anwendbaren Sekundäranalysen – sind:

1. Säuglinge überlebten bis zum Gestationsalter, in dem die Diagnose „keine BPD“ oder „BPD mit ihrem Schweregrad“ gestellt werden kann.

2. Säuglinge, die vor dem festgelegten Gestationsalter (36 Wochen PMA) mit schwerer BPD gestorben sind, sind die Haupttodesursache.

   Identifikation der Teilnehmer

   Die Identifizierung geeigneter Säuglinge für die Studie wird vom klinischen Team für Neugeborene durchgeführt, sobald ein Frühgeborenes in die regionale tertiäre Neugeborenen-Intensivstation des UHP aufgenommen wird, entweder aus der Entbindungsstation des UHP oder aus einer anderen Neugeborenenstation in der Region, um die Kontinuität der Versorgung zu gewährleisten . Das klinische Team für Neugeborene besteht aus den Klinikern, die in der Neugeborenenabteilung arbeiten, wie z. B. beratenden Neonatologen, angehenden Ärzten, fortgeschrittenen Neugeborenenkrankenschwestern und Neugeborenenkrankenschwestern. Während das Neugeborenen-Forschungsteam aus Klinikern wie beratenden Neonatologen, angehenden Ärzten und fortgeschrittenen Krankenpflegern besteht, die in guter klinischer Praxis (GCP) geschult und im Protokoll der Studiendelegierten eingetragen sind.

   Das klinische Team für Neugeborene informiert das Forschungsteam für Neugeborene über die potenziellen Rekruten, um den Rekrutierungsprozess einzuleiten.

   Vorführung

   Der Screening-Prozess wird zu den zwei möglichen Zeitpunkten stattfinden:

   • Zeitpunkt 1: Wenn möglich, wird ein vorgeburtliches Screening durchgeführt. Das Geburtshilfe- oder Hebammenteam informiert das klinische Team für Neugeborene über die aufgenommenen Frauen mit vorzeitigen Wehen. Anschließend prüft das klinische Neugeborenenteam die Eignung anhand der medizinischen Unterlagen. Anschließend informiert das klinische Neugeborenen-Team das Neugeborenen-Forschungsteam, wenn das ungeborene Kind als potenzieller Rekrut gilt, damit das erste Gespräch vor der Geburt stattfinden kann.
   • Zeitpunkt 2: Wenn das Screening zum Zeitpunkt 1 nicht möglich ist, werden die Eltern der geeigneten Frühgeborenen am zweiten Tag nach der Geburt ihres Kindes kontaktiert.

   Es wird ein Screening-Protokoll geführt.

   Zustimmung

   Alle Eltern werden persönlich vom Neugeborenen-Forschungsteam, das auch Teil des Neugeborenen-Klinikteams ist, auf den Geburtsstationen, auf der Entbindungsstation vor der Geburt oder auf der Neugeborenenstation nach der Geburt gesprochen. Die Mitglieder des Neugeborenen-Forschungsteams werden sich deutlich vorstellen und erklären, dass es in diesem Gespräch um die Teilnahme der Eltern und ihrer Frühgeborenen an der REPORT-BPD-Studie geht. Der Schwerpunkt des Vortrags liegt auf der Bereitstellung einer klaren mündlichen Erläuterung des Forschungsprojekts und der Gründe, warum die Eltern und ihre Frühgeborenen zur Teilnahme an dieser Studie eingeladen werden. Außerdem wird ihnen ein Patienten-/Eltern-Informationsblatt (PIS) und eine Einverständniserklärung ausgehändigt. Den Eltern werden außerdem Kontaktdaten des leitenden Prüfers (CI) und des Neugeborenen-Forschungsteams mitgeteilt, falls sie weitere Informationen über die Studie einholen möchten.

   Von jedem Teilnehmer, in diesem Fall von den Eltern der Teilnehmer, wird eine informierte und schriftliche Einwilligung zur Teilnahme an der Studie eingeholt. Vor der Teilnahme an der Studie werden unterschriebene Einverständniserklärungen der Eltern eingeholt. Wenn Eltern an einer Teilnahme interessiert sind, kann ein Neugeborenenberater, ein angehender Arzt oder ein erfahrener Krankenpfleger, der Mitglied des Neugeborenen-Forschungsteams ist, einen Teil seiner Zeit darauf verwenden, am zweiten Tag nach der Geburt die Einwilligung einzuholen der potenzielle Rekrut. Alle Teilnehmer werden darauf hingewiesen, dass es ihnen jederzeit freisteht, die Studie ohne Angabe von Gründen und ohne Beeinträchtigung der weiteren Behandlung abzubrechen.

   Es wird ein Delegationsprotokoll geführt, um sicherzustellen, dass die als Studiendelegierte registrierten Ärzte, die am Zustimmungsprozess dieser Studie teilnehmen, ordnungsgemäß autorisiert sind, eine GCP-Schulung (Good Clinical Practice) abgeschlossen haben, erfahrene Kliniker sind und für die Teilnahme entsprechend befähigt sind das ethisch anerkannte Protokoll, die Grundsätze der GCP und die Deklaration von Helsinki.

   DATENSAMMLUNG

   Gemäß den Pflegestandards werden Echoscans durchgeführt, wenn eine oder mehrere der folgenden klinischen Indikationen vorliegen:

   • Frühgeborene, die mechanische Beatmung oder nicht-invasive Atemunterstützung benötigen (CPAP ≥ 4 cm H2O, High Flow ≥ 4 L/min).
   • Erkennung eines Herzgeräusches in den ersten drei Tagen nach der Geburt.
   • Beurteilung des persistierenden Ductus arteriosus (PDA).
   • Frühgeborene haben eine Mittellinie in situ, daher ist zur Beurteilung der Linienposition ein Echo erforderlich.

   Drei Datenerfassungszeitpunkte

   Datenerfassungspunkt 1: Der erste Echoscan wird am 5. Tag nach der Geburt (DoPL) durchgeführt, wobei folgende Daten erfasst werden:

   • Aktuelles Gewicht in Gramm.

   • Vitalfunktionen:

     o Herzfrequenz.

     o Atemfrequenz.

     o Sauerstoffsättigung.

     • Temperatur.
     • Blutdruck einschließlich systolischem, diastolischem und mittlerem Blutdruck.
   • Aufnahme der Echoscan-Bilder.

   • Beatmungsunterstützung:

     o Art der Beatmung.

     o Verwendeter mittlerer Atemwegsdruck (MAP).

     o FiO2.

     2) Beim 9. DoPL wird ein zweiter Echoscan durchgeführt, wobei Folgendes erfasst wird:

   • Gewicht des Säuglings in Gramm.

   • Vitalfunktionen:

     o Herzfrequenz.

     o Atemfrequenz.

     • Sauerstoffsättigung.
     • Temperatur.
     • Blutdruck einschließlich systolischem, diastolischem und mittlerem Blutdruck.
   • Aufnahme der Echoscan-Bilder.

   • Beatmungsunterstützung:

     o Art der Beatmung.

     o Verwendeter mittlerer Atemwegsdruck (MAP).

     o FiO2.

     3) In der 36. PMA-Woche oder bei der Entlassung, wenn die Entlassung vor der 36. PMA-Woche nach Hause erfolgt:

   • Beatmungsunterstützung:

     • Art der Beatmung.
     • Verwendeter mittlerer Atemwegsdruck (MAP).
     • FiO2.
   • Ergebnisse.

   STATISTIK UND DATENANALYSE

   Die Verteilung aller kontinuierlichen Variablen wird zur Überprüfung auf Normalität visualisiert und mithilfe geeigneter deskriptiver Statistiken zusammengefasst. Nach 36 Wochen werden Säuglinge in zwei Gruppen eingeteilt: (i) mittelschwere oder schwere BPD und (ii) leichte oder keine BPD.

   Um dabei zu helfen, potenzielle Kandidatenvariablen für die Aufnahme in ein Vorhersagemodell zu identifizieren, werden die folgenden Analysen durchgeführt. Unterschiede in den klinischen Merkmalen und Echoscan-Parametern zwischen den beiden Säuglingsgruppen werden mithilfe von Boxplots visualisiert. Der Vergleich zwischen den beiden Gruppen wird mithilfe von T-Tests für normalverteilte kontinuierliche Variablen und Mann-Whitney-U-Tests für nicht normalverteilte Variablen weiter bewertet. Chi-Quadrat-Tests werden verwendet, um kategoriale Variablen zwischen Gruppen zu vergleichen.

   Der Zusammenhang zwischen klinischen Parametern und Echoparametern wird auch durch Visualisierung mithilfe von Streudiagrammen und gegebenenfalls Pearson- oder Spearman-Korrelationen untersucht. Analysen gelten als explorativer Natur und daher wird keine Anpassung für mehrere Vergleiche vorgenommen. Bei der Interpretation dieser Analysen werden die Schätzungen der Unterschiede zwischen den Gruppen und deren 95 %-Konfidenzintervalle berücksichtigt. Es werden vergleichende Analysen der Veränderungen zwischen den beiden Zeitpunkten durchgeführt, zu denen die Echoscans durchgeführt wurden, d. h. dem 5. und 9. Tag des postnatalen Lebens.