Tiragolumab og Atezolizumab til behandling af recidiverende eller refraktære SMARCB1- eller SMARCA4-deficiente tumorer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal være >= 12 måneder gamle på tidspunktet for studietilmelding. For del A skal patienter være

  • Del B (fase 2) kohorterne vil i første omgang åbne sideløbende med del A, men vil kun indskrive patienter på mindst 18 år. Patienter

• Patienter skal have SMARCB1 (INI1) eller SMARCA4 mangelfulde tumorer verificeret gennem institutionel immunhistokemi (IHC) eller molekylær bekræftelse af en patologisk tumor bi-allel SMARCB1 (INI1) eller SMARCA4 tab eller mutation fra et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) certificeret laboratorium med følgende sygdomshistologier:

  • Renal medullær carcinom
  • Ondartet rhabdoid tumor (ekstra-CNS)
  • Atypisk teratoid rhabdoid tumor (CNS)
  • Dårligt differentieret chordoma
  • Epithelioid sarkom
  • Andre SMARCB1- eller SMARCA4-deficiente tumorer
  • Bemærk: Dokumentation for den institutionelle IHC eller molekylær testning skal uploades via RAVE-systemet
• Del A: Patienter skal have enten målbar eller evaluerbar sygdom. Del B: Patienter skal have enten målbar sygdom pr. RECIST v1.1 for ikke-CNS-tumorer eller RANO-kriterier for CNS-tumorer
• Patienter skal have recidiverende, refraktær sygdom eller nydiagnosticeret sygdom, for hvilken der ikke er kendt helbredende terapi eller terapi, der er bevist at forlænge overlevelse med en acceptabel livskvalitet
• Patienter skal have en præstationsstatus svarende til Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-score på 0, 1 eller 2 (Karnofsky/Lansky-score på > 50). Brug Karnofsky til patienter > 16 år og Lansky til patienter =< 16 år. Bemærk: Neurologiske underskud hos patienter med CNS-tumorer skal have været stabile i mindst 7 dage før studieindskrivning. Patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på at vurdere præstationsscore

• Patienter skal være fuldt ud restitueret efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere anti-cancer-terapi og skal opfylde følgende minimumsvarighed fra tidligere anti-cancer-rettet behandling før tilmelding. Hvis de numeriske berettigelseskriterier er opfyldt efter den krævede tidsramme, f.eks. blodtællingskriterier, anses patienten for at være kommet sig tilstrækkeligt

  • Cytotoksisk kemoterapi eller andre anti-cancer-midler, der vides at være myelosuppressive: Se Developmental Therapeutics (DVL) hjemmeside på Children's Oncology Group (COG)-medlemssiden for kommercielle og undersøgelsesmæssige agentklassifikationer. For agenter, der ikke er anført, skal varigheden af ​​dette interval diskuteres med studielederen og den studietildelte forskningskoordinator inden tilmeldingen

    • >= 21 dage efter den sidste dosis myelosuppressiv kemoterapi (42 dage hvis tidligere nitrosourea). Se venligst tabellen over myelosuppressive/Anticancer-midler på COG-webstedet: https://www.cogmembers.org/uploadedFiles/Site/Disc/DVL/Documents/TableOfMyelosuppressiveAnti-CancerAgents.pdf
  • Anticancermidler, der ikke er kendt for at være myelosuppressive (f.eks. ikke forbundet med reduceret blodpladetal eller absolut neutrofiltal [ANC]): >= 7 dage efter den sidste dosis af middel. Se DVL-hjemmesiden på COG Members-webstedet for kommercielle og undersøgelsesagenter. For agenter, der ikke er anført, skal varigheden af ​​dette interval diskuteres med studielederen og den studietildelte forskningskoordinator inden tilmeldingen
  • Antistoffer: >= 21 dage skal være forløbet fra infusion af sidste dosis antistof, og toksicitet relateret til tidligere antistofbehandling skal genfindes til grad =< 1
  • Hæmatopoietiske vækstfaktorer: >= 14 dage efter sidste dosis af en langtidsvirkende vækstfaktor (f.eks. pegfilgrastim) eller 7 dage for korttidsvirkende vækstfaktor. For midler, der har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger
  • Interleukiner, interferoner og cytokiner (bortset fra hæmatopoietiske vækstfaktorer): >= 21 dage efter afslutningen af ​​interleukiner, interferon eller cytokiner (bortset fra hæmatopoietiske vækstfaktorer)

  • Stamcelleinfusioner (med eller uden total-body bestråling [TBI]):

    • Autolog stamcelleinfusion inklusive boost-infusion: >= 30 dage
  • Cellulær terapi: >= 30 dage efter afslutningen af ​​enhver form for cellulær terapi (f.eks. modificerede T-celler, naturlige dræberceller [NK], dendritiske celler osv.)
  • Ekstern strålebehandling (XRT)/ekstern strålebestråling inklusive protoner: >= 14 dage efter lokal XRT; >= 150 dage efter TBI, kraniospinal XRT eller hvis stråling til >= 50 % af bækkenet; >= 42 dage ved anden betydelig knoglemarvsstråling (BM).
  • Radiofarmaceutisk terapi (f.eks. radioaktivt mærket antistof, jod I 131 metaiodobenzylguanidin [131I MIBG]): >= 42 dage efter systemisk administreret radiofarmaceutisk terapi
  • Patienter må ikke have haft tidligere TIGIT-targeting-terapi
  • Patienter må ikke have modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- eller anti-CTLA4-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (dvs. OX-40, CD137)
  • Patienter må ikke have modtaget levende/svækket vaccine inden for 30 dage efter første dosis af behandlingen

  • Patienter må ikke samtidig modtage systemisk steroidmedicin, og der skal være gået mere end 14 dage siden sidste dosis systemisk kortikosteroid med følgende undtagelser:

    • Brugen af ​​fysiologiske doser af kortikosteroider (5 mg/m^2/dag op til 10 mg/dag af prednisonækvivalent) er acceptabel
    • Brugen af ​​topiske, inhalerede eller oftalmiske kortikosteroider er acceptabel
    • Brugen af ​​akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis af systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er acceptabel
  • Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor-alfa [TNF-alfa]-midler) skal være afsluttet >= 14 dage før studieindskrivning

• Til patienter med solide tumorer uden kendt knoglemarvsinvolvering

  • Perifert absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000/uL (skal udføres inden for 7 dage før tilmelding)

• Til patienter med solide tumorer uden kendt knoglemarvsinvolvering

  • Blodpladetal >= 100.000/uL (transfusionsuafhængig, defineret som ikke at have modtaget blodpladetransfusioner i mindst 7 dage før tilmelding) (skal udføres inden for 7 dage før tilmelding)
• Patienter med kendt knoglemarvsmetastatisk sygdom vil være berettiget til undersøgelse, forudsat at de opfylder blodtallene ovenfor (kan modtage transfusioner, forudsat at de ikke vides at være refraktære over for røde blodlegemer eller blodpladetransfusioner). Disse patienter vil ikke kunne vurderes for hæmatologisk toksicitet

• En kreatinin baseret på alder/køn som følger (skal udføres inden for 7 dage før tilmelding):

  • Alder; Maksimal serumkreatinin (mg/dL)

    • 1 til < 2 år; Mand: 0,6; Kvinde: 0,6
    • 2 til < 6 år; Mand: 0,8; Kvinde: 0,8
    • 6 til < 10 år; Mand: 1; Kvinde: 1
    • 10 til < 13 år; Mand: 1,2; Kvinde: 1,2
    • 13 til < 16 år; Mand: 1,5; Kvinde: 1,4
    • >= 16 år; Mand: 1,7; Kvinde: 1,4 OR- en 24 timers urin-kreatininclearance >= 70 ml/min/1,73 m^2 (skal udføres inden for 7 dage før tilmelding) ELLER- en glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2. GFR skal udføres ved hjælp af direkte måling med en nuklear blodprøvetagningsmetode ELLER direkte clearance-metode for små molekyler (iothalamat eller andet molekyle pr. institutionel standard) (skal udføres inden for 7 dage før tilmelding)
  • Bemærk: Estimeret GFR (eGFR) fra serumkreatinin, cystatin C eller andre estimater er ikke acceptable til at bestemme berettigelse

• Bilirubin (summen af ​​konjugeret + ukonjugeret eller totalt) =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder (skal udføres inden for 7 dage før tilmelding)

  • Patienter med kendt Gilberts sygdom: Total bilirubin < 3 x ULN
• Serumglutamisk pyrodruevitransaminase (SGPT) (alaninaminotransferase [ALT]) =< 135 U/L (skal udføres inden for 7 dage før tilmelding). Til formålet med denne undersøgelse er ULN for SGPT 45 U/L
• Albumin >= 2 g/dL (skal udføres inden for 7 dage før tilmelding)
• Patienter med krampeanfald kan indskrives, hvis de er på antikonvulsiva og velkontrollerede, hvilket fremgår af ingen stigning i anfaldshyppigheden inden for de foregående 7 dage
• Nervesystemets lidelser (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5) som følge af tidligere behandling skal være =< grad 2, med undtagelse af nedsat senerefleks (DTR). Enhver karakter af DTR er berettiget
• International normaliseret ratio (INR) =< 1,5 (skal udføres inden for 7 dage før tilmelding)
• Serumamylase =< 1,5 x ULN (skal udføres inden for 7 dage før tilmelding)
• Serumlipase =< 1,5 x ULN (skal udføres inden for 7 dage før tilmelding)

• Grad 1 eller lavere calciumniveau

  • Bemærk: kan have en historie med hypercalcæmi, så længe det er kontrolleret og asymptomatisk

Ekskluderingskriterier:

• Gravide eller ammende kvinder vil ikke deltage i denne undersøgelse på grund af risici for føtale og teratogene bivirkninger som set i dyre-/menneskeforsøg, ELLER fordi der endnu ikke er tilgængelig information om human føtale eller teratogene toksicitet. Graviditetstest skal tages hos piger, der er postmenarkale. Mænd eller kvinder med reproduktionspotentiale må ikke deltage, medmindre de har accepteret at bruge to effektive præventionsmetoder, herunder en medicinsk accepteret barriere eller præventionsmetode (f.eks. mandligt eller kvindeligt kondom) i hele behandlingens varighed og mindst 90 dage efter den endelige dosis tiragolumab og 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab, alt efter hvad der er senere. Afholdenhed er en acceptabel præventionsmetode.

  • Det vides ikke, om atezolizumab eller tiragolumab er til stede i modermælk; dog findes IgG-immunoglobuliner i mælk. På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos det ammede spædbarn, anbefales amning ikke under behandlingen og i mindst 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab og 90 dage efter den sidste dosis af tiragolumab, alt efter hvad der er senere

• Samtidig medicin:

  • Kortikosteroider:

    • Patienter må ikke samtidig modtage systemisk steroidmedicin, og der skal være gået >= 14 dage siden sidste dosis systemisk kortikosteroid med følgende undtagelser:

      • Brugen af ​​fysiologiske doser af kortikosteroider (5 mg/m^2/dag op til 10 mg/dag af prednisonækvivalent) er acceptabel
      • Brugen af ​​topiske, inhalerede eller oftalmiske kortikosteroider er acceptabel
      • Brugen af ​​akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis systemisk immunsuppressiv medicin (f. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er acceptable
  • Undersøgelseslægemidler: Patienter, der i øjeblikket får et andet forsøgslægemiddel, er ikke kvalificerede
  • Anti-cancer-midler: Patienter, der i øjeblikket modtager andre anti-cancer-midler, er ikke kvalificerede
  • Systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat og thalidomid) under undersøgelsesbehandling, fordi disse midler potentielt kunne ændre effektiviteten og sikkerheden af ​​undersøgelsesbehandlinger, ville ikke være kvalificerede
• Patienter må ikke have en kendt overfølsomhed over for nogen komponent i tiragolumab eller atezolizumab injektion
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i atezolizumab- eller tiragolumab-formuleringen
• Patienter, der har gennemgået allogen knoglemarvs- eller stamcelletransplantation, er ikke berettigede

• Patienter med kendte, ubehandlede CNS-metastaser vil blive udelukket med følgende undtagelser:

  • Patienter med en historie med CNS-metastaser, som tidligere er blevet behandlet, kan meldes ind, hvis sekventiel billeddannelse ikke viser tegn på aktiv sygdom i CNS
• Patienter må ikke have aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 12 måneder, eller en dokumenteret anamnese med klinisk alvorlig autoimmun sygdom eller et syndrom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Personer med vitiligo eller løst astma/atopi hos børn er ikke udelukket. Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin, fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling, og disse patienter er kvalificerede
• Patienter med aktiv immundefekt er ikke kvalificerede
• Patienter, der har kendt aktiv tuberkulose, er ikke berettigede
• Hepatitis B eller C infektion:
• Patienter under 18 år ved indskrivning, som har kendt hepatitis B eller C

• Patienter >= 18 år ved indskrivning med:

  • Positivt hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), ELLER
  • Positivt totalt hepatitis B-kerneantistof (HBcAb), som har en kvantitativ hepatitis B-virus (HBV) deoxyribonukleinsyre (DNA) >= 500 IE/mL, ELLER
  • Positivt hepatitis C virus (HCV) antistof med en positiv HCV ribonukleinsyre (RNA) test
  • Bemærk: For voksne (>= 18 år ved tilmelding) er hepatitis B-serologisk test påkrævet for at bestemme berettigelse. HBV DNA-testen er kun påkrævet for patienter, der har en negativ HBsAg-test, en negativ HBsAb-test og en positiv total HBcAb-test. For voksne (>= 18 år ved tilmelding) er hepatitis C-serologisk test påkrævet for at bestemme berettigelse. HCV RNA-testen er kun påkrævet for patienter, der har en positiv HCV-antistoftest
• Patienter, der har en kendt, nylig Epstein-Barr virus (EBV) infektion eller kendt historie med kronisk, aktiv infektion er ikke kvalificerede
• Patienter, der har en historie med eller aktivt humant immundefektvirus (HIV) er ikke kvalificerede, undtagen patienter, der er stabile på antiretroviral behandling, har et CD4-tal >= 200/uL og har en upåviselig viral belastning
• Patienter, der har betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 3 måneder før studieindskrivning, ustabil arytmi eller ustabil angina er ikke kvalificerede
• Patienter, der har et større kirurgisk indgreb, bortset fra til diagnose, inden for 4 uger før tilmelding til undersøgelsen, eller som forventer behovet for et større kirurgisk indgreb under undersøgelsen, er ikke kvalificerede
• Patienter, der har en historie med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse, lægemiddelinduceret pneumonitis, idiopatisk pneumonitis eller kendt aktiv pneumonitis er ikke kvalificerede. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet er tilladt
• Patienter, der har ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere), er ikke kvalificerede. Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX) er tilladt
• Patienter, der har en ukontrolleret infektion, er ikke berettigede
• Patienter, der tidligere har modtaget en solid organtransplantation, er ikke berettigede
• Patienter, som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde sikkerhedsovervågningskravene i undersøgelsen, er ikke kvalificerede