Tiragolumab und Atezolizumab zur Behandlung von rezidivierten oder refraktären SMARCB1- oder SMARCA4-defizienten Tumoren

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung >= 12 Monate alt sein. Für Teil A müssen Patienten sein

  • Die Kohorten von Teil B (Phase 2) werden zunächst gleichzeitig mit Teil A eröffnet, nehmen jedoch nur Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren auf. Patienten

• Die Patienten müssen SMARCB1 (INI1)- oder SMARCA4-defiziente Tumore haben, die durch institutionelle Immunhistochemie (IHC) oder molekulare Bestätigung eines pathologischen Tumors mit biallelischem SMARCB1 (INI1)- oder SMARCA4-Verlust oder -Mutation von einem vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zertifizierten Labor bestätigt wurden folgende Krankheitshistologien:

  • Nierenmarkskarzinom
  • Bösartiger rhabdoider Tumor (extra-ZNS)
  • Atypischer teratoider rhabdoider Tumor (ZNS)
  • Schlecht differenziertes Chordom
  • Epithelioides Sarkom
  • Andere SMARCB1- oder SMARCA4-defiziente Tumoren
  • Hinweis: Die Dokumentation des institutionellen IHC oder molekularen Tests muss über das RAVE-System hochgeladen werden
• Teil A: Patienten müssen entweder eine messbare oder auswertbare Erkrankung haben. Teil B: Patienten müssen entweder eine messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 für Nicht-ZNS-Tumoren oder RANO-Kriterien für ZNS-Tumoren haben
• Die Patienten müssen einen Rückfall, eine refraktäre Erkrankung oder eine neu diagnostizierte Erkrankung haben, für die es keine bekannte heilende Therapie oder eine Therapie gibt, die nachweislich das Überleben bei akzeptabler Lebensqualität verlängert
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus haben, der den Scores der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2 entspricht (Karnofsky/Lansky-Score von > 50). Verwenden Sie Karnofsky für Patienten > 16 Jahre und Lansky für Patienten < 16 Jahre. Hinweis: Neurologische Defizite bei Patienten mit ZNS-Tumoren müssen mindestens 7 Tage vor Studieneinschluss stabil gewesen sein. Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet

• Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Anti-Krebs-Therapien erholt haben und die folgende Mindestdauer der vorherigen Anti-Krebs-gerichteten Therapie vor der Aufnahme erfüllen. Wenn nach dem erforderlichen Zeitrahmen die numerischen Zulassungskriterien erfüllt sind, z. B. Blutbildkriterien, gilt der Patient als ausreichend genesen

  • Zytotoxische Chemotherapie oder andere Antikrebsmittel, die bekanntermaßen myelosuppressiv sind: Siehe die Homepage von Developmental Therapeutics (DVL) auf der Website für Mitglieder der Children's Oncology Group (COG) für kommerzielle und Prüfmittelklassifikationen. Für nicht aufgeführte Wirkstoffe muss die Dauer dieses Intervalls vor der Einschreibung mit dem Studienleiter und dem für die Studie zuständigen Forschungskoordinator besprochen werden

    • >= 21 Tage nach der letzten Dosis einer myelosuppressiven Chemotherapie (42 Tage bei vorheriger Nitrosoharnstoffbehandlung). Bitte beachten Sie die Tabelle der myelosuppressiven/Antikrebsmittel auf der COG-Website: https://www.cogmembers.org/uploadedFiles/Site/Disc/DVL/Documents/TableOfMyelosuppressiveAnti-CancerAgents.pdf
  • Antikrebsmittel, die nicht als myelosuppressiv bekannt sind (z. B. nicht mit reduzierter Thrombozytenzahl oder absoluter Neutrophilenzahl [ANC] assoziiert): >= 7 Tage nach der letzten Dosis des Mittels. Siehe die DVL-Homepage auf der COG-Mitgliederseite für Handels- und Ermittlungsagentenklassifikationen. Für nicht aufgeführte Wirkstoffe muss die Dauer dieses Intervalls vor der Einschreibung mit dem Studienleiter und dem für die Studie zuständigen Forschungskoordinator besprochen werden
  • Antikörper: >= 21 Tage müssen seit der Infusion der letzten Antikörperdosis vergangen sein, und die Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Antikörpertherapie muss auf Grad =< 1 zurückgegangen sein
  • Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: >= 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. B. Pegfilgrastim) oder 7 Tage für einen kurzwirksamen Wachstumsfaktor. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist
  • Interleukine, Interferone und Zytokine (außer hämatopoetischen Wachstumsfaktoren): >= 21 Tage nach Beendigung von Interleukinen, Interferon oder Zytokinen (außer hämatopoetischen Wachstumsfaktoren)

  • Stammzellinfusionen (mit oder ohne Ganzkörperbestrahlung [SHT]):

    • Autologe Stammzellinfusion einschließlich Boost-Infusion: >= 30 Tage
  • Zelltherapie: >= 30 Tage nach Abschluss jeder Art von Zelltherapie (z. B. modifizierte T-Zellen, natürliche Killerzellen [NK], dendritische Zellen usw.)
  • Externe Strahlentherapie (XRT)/externe Bestrahlung mit Protonen: >= 14 Tage nach lokaler XRT; >= 150 Tage nach SHT, kraniospinaler XRT oder bei Bestrahlung von >= 50 % des Beckens; >= 42 Tage bei anderer erheblicher Bestrahlung des Knochenmarks (BM).
  • Radiopharmazeutische Therapie (z. B. radioaktiv markierter Antikörper, Jod I 131 metaiodobenzylguanidine [131I MIBG]): >= 42 Tage nach systemisch verabreichter radiopharmazeutischer Therapie
  • Die Patienten dürfen zuvor keine zielgerichtete TIGIT-Therapie erhalten haben
  • Die Patienten dürfen zuvor keine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2- oder Anti-CTLA4-Wirkstoff oder mit einem Wirkstoff erhalten haben, der auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (d. h. OX-40, CD137)
  • Die Patienten dürfen innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Behandlungsdosis keinen Lebendimpfstoff/attenuierten Impfstoff erhalten haben

  • Die Patienten dürfen keine gleichzeitigen systemischen Steroidmedikationen erhalten und > 14 Tage müssen seit der letzten Dosis des systemischen Kortikosteroids vergangen sein, mit den folgenden Ausnahmen:

    • Die Anwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden (5 mg/m^2/Tag bis zu 10 mg/Tag Prednison-Äquivalent) ist akzeptabel
    • Die Verwendung von topischen, inhalativen oder ophthalmischen Kortikosteroiden ist zulässig
    • Die Anwendung von akuten, niedrig dosierten systemischen Immunsuppressiva oder einer einmaligen Impulsdosis von systemischen Immunsuppressiva (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) sind akzeptabel
  • Die Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Alpha [TNF-Alpha]-Mittel) muss >= 14 Tage vor Studieneinschluss abgeschlossen sein

• Für Patienten mit soliden Tumoren ohne bekannte Beteiligung des Knochenmarks

  • Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/uL (muss innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung durchgeführt werden)

• Für Patienten mit soliden Tumoren ohne bekannte Beteiligung des Knochenmarks

  • Thrombozytenzahl >= 100.000/uL (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor der Einschreibung) (muss innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung durchgeführt werden)
• Patienten mit bekannter metastatischer Erkrankung des Knochenmarks kommen für die Studie in Frage, sofern sie die oben genannten Blutwerte aufweisen (können Transfusionen erhalten, sofern nicht bekannt ist, dass sie gegenüber Erythrozyten- oder Blutplättchentransfusionen refraktär sind). Diese Patienten sind nicht auf hämatologische Toxizität auswertbar

• Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt (muss innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung durchgeführt werden):

  • Das Alter; Maximales Serumkreatinin (mg/dL)

    • 1 bis < 2 Jahre; Männlich: 0,6; Weiblich: 0,6
    • 2 bis < 6 Jahre; Männlich: 0,8; Weiblich: 0,8
    • 6 bis < 10 Jahre; Männlich: 1; Weiblich: 1
    • 10 bis < 13 Jahre; Männlich: 1,2; Weiblich: 1.2
    • 13 bis < 16 Jahre; Männlich: 1,5; Weiblich: 1,4
    • >= 16 Jahre; Männlich: 1,7; Weiblich: 1,4 ODER – eine 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance >= 70 ml/min/1,73 m^2 (muss innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden) ODER – eine glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2. Die GFR muss unter Verwendung einer direkten Messung mit einer nuklearen Blutentnahmemethode ODER einer direkten Methode zur Clearance kleiner Moleküle (Iothalamat oder ein anderes Molekül gemäß institutionellem Standard) durchgeführt werden (muss innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung durchgeführt werden)
  • Hinweis: Die geschätzte GFR (eGFR) aus Serumkreatinin, Cystatin C oder andere Schätzungen sind für die Bestimmung der Eignung nicht akzeptabel

• Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem oder gesamt) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter (muss innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung durchgeführt werden)

  • Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit: Gesamtbilirubin < 3 x ULN
• Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) (Alanin-Aminotransferase [ALT]) = < 135 U/l (muss innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme durchgeführt werden). Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für SGPT 45 U/l
• Albumin >= 2 g/dL (muss innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung durchgeführt werden)
• Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn sie Antikonvulsiva einnehmen und gut eingestellt sind, was durch keinen Anstieg der Anfallshäufigkeit in den vorangegangenen 7 Tagen belegt wird
• Erkrankungen des Nervensystems (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5), die aus einer vorherigen Therapie resultieren, müssen < Grad 2 sein, mit Ausnahme eines verminderten Sehnenreflexes (DTR). Jeder DTR-Grad ist förderfähig
• International Normalized Ratio (INR) =< 1,5 (muss innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung durchgeführt werden)
• Serumamylase = < 1,5 x ULN (muss innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung durchgeführt werden)
• Serumlipase = < 1,5 x ULN (muss innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme durchgeführt werden)

• Grad 1 oder niedrigerer Kalziumspiegel

  • Hinweis: Kann eine Hyperkalzämie in der Vorgeschichte haben, solange sie kontrolliert und asymptomatisch ist

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Frauen werden nicht in diese Studie aufgenommen, da Risiken für fötale und teratogene Nebenwirkungen bestehen, wie sie in Studien an Tieren/Menschen beobachtet wurden, ODER weil noch keine Informationen über fötale oder teratogene Toxizitäten beim Menschen vorliegen. Bei Mädchen nach der Menarche müssen Schwangerschaftstests durchgeführt werden. Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, zwei wirksame Methoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden, einschließlich einer medizinisch anerkannten Barriere- oder Empfängnisverhütungsmethode (z. B. Kondome für Männer oder Frauen) für die Dauer der Therapie und mindestens 90 Tage nach dem Abschluss Dosis von Tiragolumab und 5 Monate nach der letzten Dosis von Atezolizumab, je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt. Abstinenz ist eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung.

  • Es ist nicht bekannt, ob Atezolizumab oder Tiragolumab in die Muttermilch übergehen; IgG-Immunglobuline werden jedoch in Milch gefunden. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen beim gestillten Säugling wird das Stillen während der Therapie und für mindestens 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis und 90 Tage nach der letzten Tiragolumab-Dosis, je nachdem, welcher Zeitpunkt später eintritt, nicht empfohlen

• Begleitmedikation:

  • Kortikosteroide:

    • Die Patienten dürfen keine gleichzeitigen systemischen Steroidmedikationen erhalten und >= 14 Tage müssen seit der letzten Dosis des systemischen Kortikosteroids vergangen sein, mit den folgenden Ausnahmen:

      • Die Anwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden (5 mg/m^2/Tag bis zu 10 mg/Tag Prednison-Äquivalent) ist akzeptabel
      • Die Verwendung von topischen, inhalativen oder ophthalmischen Kortikosteroiden ist zulässig
      • Die Anwendung eines akuten, niedrig dosierten systemischen Immunsuppressivums oder einer einmaligen Impulsdosis eines systemischen Immunsuppressivums (z. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) sind akzeptabel
  • Prüfpräparate: Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
  • Antikrebsmittel: Patienten, die derzeit andere Antikrebsmittel erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
  • Systemische immunsuppressive Medikamente (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat und Thalidomid) während der Studienbehandlung, da diese Wirkstoffe möglicherweise die Wirksamkeit und Sicherheit der Studienbehandlungen verändern könnten, wären nicht förderfähig
• Die Patienten dürfen keine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile der Tiragolumab- oder Atezolizumab-Injektion haben
• Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab- oder Tiragolumab-Formulierung
• Patienten, die sich einer allogenen Knochenmark- oder Stammzelltransplantation unterzogen haben, sind nicht teilnahmeberechtigt

• Patienten mit bekannten, unbehandelten ZNS-Metastasen werden mit folgenden Ausnahmen ausgeschlossen:

  • Patienten mit einer Vorgeschichte von ZNS-Metastasen, die zuvor behandelt wurden, können aufgenommen werden, wenn die sequentielle Bildgebung keinen Hinweis auf eine aktive Erkrankung im ZNS zeigt
• Die Patienten dürfen keine aktive Autoimmunerkrankung haben, die in den letzten 12 Monaten eine systemische Behandlung erforderte, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert. Patienten mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter sind nicht ausgeschlossen. Substitutionstherapie (z. Thyroxin, Insulin, physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen, und diese Patienten sind geeignet
• Patienten mit aktiver Immunschwäche sind nicht förderfähig
• Patienten mit bekannter aktiver Tuberkulose sind nicht förderfähig
• Hepatitis B- oder C-Infektion:
• Patienten < 18 Jahre bei Einschreibung, die Hepatitis B oder C bekannt haben

• Patienten >= 18 Jahre alt bei Einschreibung mit:

  • Positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), ODER
  • Positiver Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb), der eine quantitative Hepatitis-B-Virus (HBV)-Desoxyribonukleinsäure (DNA) >= 500 IE/ml aufweist, ODER
  • Positiver Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper mit einem positiven HCV-Ribonukleinsäure (RNA)-Test
  • Hinweis: Für Erwachsene (>= 18 Jahre alt bei der Einschreibung) ist ein serologischer Hepatitis-B-Test erforderlich, um die Eignung zu bestimmen. Der HBV-DNA-Test ist nur für Patienten erforderlich, die einen negativen HBsAg-Test, einen negativen HBsAb-Test und einen positiven Gesamt-HBcAb-Test haben. Für Erwachsene (>= 18 Jahre alt bei der Einschreibung) ist ein serologischer Hepatitis-C-Test erforderlich, um die Eignung zu bestimmen. Der HCV-RNA-Test ist nur für Patienten erforderlich, die einen positiven HCV-Antikörpertest haben
• Patienten mit bekannter, kürzlich aufgetretener Epstein-Barr-Virus (EBV)-Infektion oder bekannter Vorgeschichte einer chronischen, aktiven Infektion sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit einer Vorgeschichte oder einem aktiven Humanen Immundefizienzvirus (HIV) sind nicht förderfähig, außer Patienten, die unter antiretroviraler Therapie stabil sind, eine CD4-Zahl >= 200/uL und eine nicht nachweisbare Viruslast haben
• Patienten mit einer signifikanten kardiovaskulären Erkrankung (z. B. kongestive Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) innerhalb von 3 Monaten vor Studieneinschluss, instabiler Arrhythmie oder instabiler Angina pectoris sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme in die Studie einem größeren chirurgischen Eingriff unterziehen, außer zur Diagnose, oder bei denen während der Studie die Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs erwartet wird, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit einer Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie, arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder bekannter aktiver Pneumonitis sind nicht teilnahmeberechtigt. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld ist zulässig
• Patienten mit unkontrolliertem Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, die wiederholte Drainageverfahren (einmal monatlich oder häufiger) erfordern, sind nicht geeignet. Patienten mit Verweilkathetern (z. B. PleurX) sind erlaubt
• Patienten mit einer unkontrollierten Infektion sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die zuvor eine solide Organtransplantation erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt