Tiragolumab y atezolizumab para el tratamiento de tumores con deficiencia de SMARCB1 o SMARCA4 en recaída o refractarios

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener >= 12 meses de edad al momento de la inscripción en el estudio. Para la parte A, los pacientes deben estar

  • Las cohortes de la Parte B (fase 2) se abrirán inicialmente al mismo tiempo que la parte A, pero solo inscribirán a pacientes de al menos 18 años de edad. Pacientes

• Los pacientes deben tener tumores deficientes en SMARCB1 (INI1) o SMARCA4 verificados a través de inmunohistoquímica institucional (IHC) o confirmación molecular de una pérdida o mutación bialélica de SMARCB1 (INI1) o SMARCA4 de un tumor patológico de un laboratorio certificado por la Ley de Mejora de Laboratorios Clínicos (CLIA) con la siguientes histologías de la enfermedad:

  • Carcinoma medular renal
  • Tumor rabdoideo maligno (extra-SNC)
  • Tumor teratoideo rabdoideo atípico (SNC)
  • Cordoma pobremente diferenciado
  • sarcoma epitelioide
  • Otros tumores deficientes en SMARCB1 o SMARCA4
  • Nota: La documentación del IHC institucional o las pruebas moleculares deben cargarse a través del sistema RAVE
• Parte A: los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable Parte B: los pacientes deben tener una enfermedad medible según RECIST v1.1 para tumores fuera del SNC o criterios RANO para tumores del SNC
• Los pacientes deben tener una enfermedad refractaria o recidivante o una enfermedad recién diagnosticada para la cual no existe una terapia curativa conocida o una terapia que prolongue la supervivencia con una calidad de vida aceptable.
• Los pacientes deben tener un estado funcional correspondiente a las puntuaciones del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2 (puntuación de Karnofsky/Lansky > 50). Use Karnofsky para pacientes > 16 años y Lansky para pacientes = < 16 años. Nota: Los déficits neurológicos en pacientes con tumores del SNC deben haber sido estables durante al menos 7 días antes de la inscripción en el estudio. Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.

• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la terapia anticancerígena previa y deben cumplir con la siguiente duración mínima de la terapia dirigida anticancerígena anterior antes de la inscripción. Si después del período de tiempo requerido, se cumplen los criterios de elegibilidad numéricos, por ejemplo, criterios de hemograma, se considera que el paciente se ha recuperado adecuadamente

  • Quimioterapia citotóxica u otros agentes anticancerígenos que se sabe que son mielosupresores: consulte la página de inicio de Terapéutica del desarrollo (DVL) en el sitio de miembros del Children's Oncology Group (COG) para conocer las clasificaciones de agentes comerciales y de investigación. Para los agentes que no figuran en la lista, la duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio y el coordinador de investigación asignado al estudio antes de la inscripción.

    • >= 21 días después de la última dosis de quimioterapia mielosupresora (42 días si nitrosourea previa). Consulte la tabla de agentes mielosupresores/anticancerosos en el sitio web del COG: https://www.cogmembers.org/uploadedFiles/Site/Disc/DVL/Documents/TableOfMyelosuppressedAnti-CancerAgents.pdf
  • Agentes anticancerígenos de los que no se sabe que sean mielosupresores (p. ej., no asociados con recuentos reducidos de plaquetas o de neutrófilos absolutos [ANC]): >= 7 días después de la última dosis del agente. Consulte la página de inicio de DVL en el sitio de miembros de COG para conocer las clasificaciones de agentes comerciales y de investigación. Para los agentes que no figuran en la lista, la duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio y el coordinador de investigación asignado al estudio antes de la inscripción.
  • Anticuerpos: deben haber transcurrido >= 21 días desde la infusión de la última dosis de anticuerpos, y la toxicidad relacionada con la terapia previa con anticuerpos debe recuperarse a un grado =< 1
  • Factores de crecimiento hematopoyético: >= 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. ej., pegfilgrastim) o 7 días para un factor de crecimiento de acción corta. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos.
  • Interleucinas, interferones y citoquinas (que no sean factores de crecimiento hematopoyético): >= 21 días después de completar las interleucinas, interferón o citoquinas (que no sean factores de crecimiento hematopoyético)

  • Infusiones de células madre (con o sin irradiación corporal total [TBI]):

    • Infusión autóloga de células madre, incluida la infusión de refuerzo: >= 30 días
  • Terapia celular: >= 30 días después de completar cualquier tipo de terapia celular (p. ej., células T modificadas, células asesinas naturales [NK], células dendríticas, etc.)
  • Radioterapia externa (XRT)/irradiación de haz externo que incluye protones: >= 14 días después de la XRT local; >= 150 días después de TBI, XRT craneoespinal o si la radiación a >= 50% de la pelvis; >= 42 días si hay otra radiación sustancial de médula ósea (MO)
  • Terapia radiofarmacéutica (p. ej., anticuerpo radiomarcado, yodo I 131 metayodobencilguanidina [131I MIBG]): >= 42 días después de la terapia radiofarmacéutica administrada sistémicamente
  • Los pacientes no deben haber recibido terapia de orientación TIGIT previa
  • Los pacientes no deben haber recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA4 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (es decir, OX-40, CD137)
  • Los pacientes no deben haber recibido la vacuna viva/atenuada dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis del tratamiento.

  • Los pacientes no deben estar recibiendo medicamentos esteroides sistémicos concomitantes y deben haber transcurrido > 14 días desde la última dosis de corticosteroides sistémicos con las siguientes excepciones:

    • Es aceptable el uso de dosis fisiológicas de corticoides (5 mg/m^2/día hasta 10 mg/día de equivalente de prednisona)
    • El uso de corticoides tópicos, inhalados u oftálmicos es aceptable.
    • El uso de medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas o una dosis única de pulso de medicamentos inmunosupresores sistémicos (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son aceptables.
  • El tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral alfa [TNF-alfa]) debe haber concluido >= 14 días antes de la inscripción en el estudio

• Para pacientes con tumores sólidos sin afectación conocida de la médula ósea

  • Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) >= 1000/uL (debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la inscripción)

• Para pacientes con tumores sólidos sin afectación conocida de la médula ósea

  • Recuento de plaquetas >= 100 000/uL (transfusión independiente, definida como no recibir transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción) (debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la inscripción)
• Los pacientes con enfermedad metastásica conocida en la médula ósea serán elegibles para el estudio siempre que cumplan con los recuentos sanguíneos anteriores (pueden recibir transfusiones siempre que no se sepa que son refractarios a las transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas). Estos pacientes no serán evaluables por toxicidad hematológica.

• Una prueba de creatinina basada en la edad/género de la siguiente manera (debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la inscripción):

  • Años; Creatinina sérica máxima (mg/dL)

    • 1 a < 2 años; Hombre: 0,6; Mujer: 0.6
    • 2 a < 6 años; Hombre: 0,8; Mujer: 0.8
    • 6 a < 10 años; Hombre: 1; Mujer: 1
    • 10 a < 13 años; Hombre: 1,2; Mujer: 1.2
    • 13 a < 16 años; Hombre: 1,5; Mujer: 1.4
    • >= 16 años; Hombre: 1,7; Mujer: 1,4 O- una depuración de creatinina en orina de 24 horas >= 70 ml/min/1,73 m^2 (debe realizarse dentro de los 7 días previos a la inscripción) O- una tasa de filtración glomerular (TFG) >= 70 ml/min/1,73 m ^ 2. La TFG debe realizarse mediante la medición directa con un método de muestreo de sangre nuclear O un método directo de eliminación de moléculas pequeñas (iotalamato u otra molécula según el estándar institucional) (debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la inscripción)
  • Nota: la TFG estimada (TFGe) a partir de la creatinina sérica, la cistatina C u otras estimaciones no son aceptables para determinar la elegibilidad

• Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada o total) = < 1,5 x límite superior normal (ULN) para la edad (debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la inscripción)

  • Pacientes con enfermedad de Gilbert conocida: Bilirrubina total < 3 x LSN
• Transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) = < 135 U/L (debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la inscripción). Para los fines de este estudio, el ULN para SGPT es 45 U/L
• Albúmina >= 2 g/dL (debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la inscripción)
• Los pacientes con trastorno convulsivo pueden inscribirse si toman anticonvulsivos y están bien controlados, como lo demuestra la ausencia de un aumento en la frecuencia de las convulsiones en los 7 días anteriores.
• Los trastornos del sistema nervioso (Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos [CTCAE] v5) resultantes de una terapia previa deben ser =< grado 2, con la excepción de la disminución del reflejo tendinoso (DTR). Cualquier grado de DTR es elegible
• Razón internacional normalizada (INR) = < 1.5 (debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la inscripción)
• Amilasa sérica = < 1,5 x ULN (debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la inscripción)
• Lipasa sérica =< 1,5 x ULN (debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la inscripción)

• Nivel de calcio de grado 1 o inferior

  • Nota: puede tener antecedentes de hipercalcemia siempre que esté controlada y asintomática

Criterio de exclusión:

• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio debido a los riesgos de eventos adversos fetales y teratogénicos como se observa en estudios en animales/humanos, O porque todavía no hay información disponible sobre toxicidad fetal o teratogénica en humanos. Las pruebas de embarazo deben obtenerse en niñas posmenárquicas. Los hombres o mujeres con potencial reproductivo no pueden participar a menos que hayan aceptado usar dos métodos anticonceptivos efectivos, incluido un método anticonceptivo o de barrera médicamente aceptado (p. ej., condón masculino o femenino) durante la terapia y al menos 90 días después del final. dosis de tiragolumab y 5 meses después de la dosis final de atezolizumab, lo que ocurra más tarde. La abstinencia es un método aceptable de control de la natalidad.

  • No se sabe si atezolizumab o tiragolumab están presentes en la leche materna; sin embargo, las inmunoglobulinas IgG se encuentran en la leche. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en el lactante, no se recomienda amamantar durante el tratamiento y durante al menos 5 meses después de la última dosis de atezolizumab y 90 días después de la última dosis de tiragolumab, lo que ocurra más tarde.

• Medicaciones concomitantes:

  • Corticosteroides:

    • Los pacientes no deben estar recibiendo medicamentos esteroides sistémicos concomitantes y deben haber transcurrido >= 14 días desde la última dosis de corticosteroides sistémicos con las siguientes excepciones:

      • Es aceptable el uso de dosis fisiológicas de corticoides (5 mg/m^2/día hasta 10 mg/día de equivalente de prednisona)
      • El uso de corticoides tópicos, inhalados u oftálmicos es aceptable.
      • El uso de medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas o una dosis única de pulso de medicamentos inmunosupresores sistémicos (p. 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son aceptables
  • Medicamentos en investigación: los pacientes que actualmente reciben otro medicamento en investigación no son elegibles
  • Agentes contra el cáncer: los pacientes que actualmente reciben otros agentes contra el cáncer no son elegibles
  • Medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato y talidomida) durante el tratamiento del estudio porque estos agentes podrían alterar potencialmente la eficacia y la seguridad de los tratamientos del estudio no serían elegibles
• Los pacientes no deben tener hipersensibilidad conocida a ningún componente de la inyección de tiragolumab o atezolizumab.
• Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab o tiragolumab
• Los pacientes que se han sometido a un trasplante alogénico de médula ósea o de células madre no son elegibles

• Se excluirán los pacientes con metástasis del SNC conocidas y no tratadas, con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes con antecedentes de metástasis del SNC que hayan sido tratados previamente pueden inscribirse si las imágenes secuenciales no muestran evidencia de enfermedad activa en el SNC.
• Los pacientes no deben tener una enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 12 meses, o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiera esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. No se excluyen los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta. Terapia de reemplazo (por ej. tiroxina, insulina, terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y estos pacientes son elegibles
• Los pacientes que tienen inmunodeficiencia activa no son elegibles
• Los pacientes que tienen tuberculosis activa conocida no son elegibles
• Infección por hepatitis B o C:
• Pacientes < 18 años en el momento de la inscripción, que tienen hepatitis B o C conocida

• Pacientes >= 18 años en el momento de la inscripción con:

  • Antígeno de superficie de hepatitis B positivo (HBsAg), O
  • Anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) total positivo que tiene un ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus de la hepatitis B (VHB) cuantitativo >= 500 UI/mL, O
  • Anticuerpos positivos contra el virus de la hepatitis C (VHC) con una prueba positiva de ácido ribonucleico (ARN) del VHC
  • Nota: Para adultos (>= 18 años al momento de la inscripción), se requiere una prueba serológica de hepatitis B para determinar la elegibilidad. La prueba de ADN del VHB se requiere solo para pacientes que tienen una prueba negativa de HBsAg, una prueba negativa de HBsAb y una prueba positiva de HBcAb total. Para adultos (>= 18 años al momento de la inscripción), se requiere una prueba serológica de hepatitis C para determinar la elegibilidad. La prueba de ARN del VHC se requiere solo para pacientes que tienen una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva.
• Los pacientes que tienen una infección reciente conocida por el virus de Epstein-Barr (EBV) o antecedentes conocidos de infección activa crónica no son elegibles
• Los pacientes con antecedentes de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) activo o con antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no son elegibles, excepto los pacientes que están estables con la terapia antirretroviral, tienen un recuento de CD4 >= 200/uL y tienen una carga viral indetectable.
• Los pacientes que tienen una enfermedad cardiovascular significativa (como insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción en el estudio, arritmia inestable o angina inestable no son elegibles
• Los pacientes que se someten a un procedimiento quirúrgico mayor, que no sea para el diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio, o la anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el estudio no son elegibles.
• Los pacientes que tienen antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o neumonitis activa conocida no son elegibles. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación.
• Los pacientes que tienen derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia) no son elegibles. Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX)
• Los pacientes que tienen una infección no controlada no son elegibles
• Los pacientes que han recibido un trasplante de órgano sólido anterior no son elegibles
• No son elegibles los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.