Tiragolumabe e Atezolizumabe para o tratamento de tumores deficientes em SMARCB1 ou SMARCA4 recidivantes ou refratários

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter >= 12 meses de idade no momento da inscrição no estudo. Para a parte A, os pacientes devem ser

  • As coortes da Parte B (fase 2) serão inicialmente abertas simultaneamente com a parte A, mas apenas incluirão pacientes com pelo menos 18 anos de idade. Pacientes

• Os pacientes devem ter tumores deficientes em SMARCB1 (INI1) ou SMARCA4 verificados por meio de imuno-histoquímica institucional (IHC) ou confirmação molecular de um tumor patológico bialélico SMARCB1 (INI1) ou perda ou mutação de SMARCA4 de um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) com o seguintes histologias da doença:

  • Carcinoma medular renal
  • Tumor rabdóide maligno (extra-SNC)
  • Tumor rabdóide teratóide atípico (SNC)
  • Cordoma pouco diferenciado
  • sarcoma epitelióide
  • Outros tumores deficientes em SMARCB1 ou SMARCA4
  • Nota: A documentação do IHC institucional ou teste molecular deve ser carregada por meio do sistema RAVE
• Parte A: Os pacientes devem ter doença mensurável ou avaliável Parte B: Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com RECIST v1.1 para tumores fora do SNC ou critérios RANO para tumores do SNC
• Os pacientes devem ter doença recidivante e refratária ou doença recém-diagnosticada para a qual não há terapia curativa conhecida ou terapia comprovada para prolongar a sobrevida com uma qualidade de vida aceitável
• Os pacientes devem ter um status de desempenho correspondente às pontuações do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 (escore de Karnofsky/Lansky > 50). Use Karnofsky para pacientes > 16 anos de idade e Lansky para pacientes = < 16 anos de idade. Nota: Déficits neurológicos em pacientes com tumores do SNC devem estar estáveis ​​por pelo menos 7 dias antes da inclusão no estudo. Os pacientes que não conseguem andar devido à paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho

• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anti-câncer anteriores e devem cumprir a seguinte duração mínima da terapia dirigida anti-câncer anterior antes da inscrição. Se, após o prazo exigido, os critérios numéricos de elegibilidade forem atendidos, por exemplo, critérios de hemograma, considera-se que o paciente se recuperou adequadamente

  • Quimioterapia citotóxica ou outros agentes anticancerígenos conhecidos por serem mielossupressores: Consulte a página inicial da Developmental Therapeutics (DVL) no site dos membros do Children's Oncology Group (COG) para obter as classificações de agentes comerciais e investigativos. Para agentes não listados, a duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo e o coordenador de pesquisa designado pelo estudo antes da inscrição

    • >= 21 dias após a última dose de quimioterapia mielossupressora (42 dias se nitrosouréia anterior). Consulte a tabela de agentes mielossupressivos/anticancerígenos no site do COG: https://www.cogmembers.org/uploadedFiles/Site/Disc/DVL/Documents/TableOfMyelosuppressiveAnti-CancerAgents.pdf
  • Agentes anticâncer não conhecidos por serem mielossupressores (por exemplo, não associados a contagem reduzida de plaquetas ou contagem absoluta de neutrófilos [ANC]): >= 7 dias após a última dose do agente. Consulte a página inicial da DVL no site dos membros do COG para obter as classificações de agentes comerciais e investigativos. Para agentes não listados, a duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo e o coordenador de pesquisa designado pelo estudo antes da inscrição
  • Anticorpos: >= 21 dias devem ter decorrido desde a infusão da última dose de anticorpo, e a toxicidade relacionada à terapia anterior com anticorpos deve ser recuperada para grau =< 1
  • Fatores de crescimento hematopoiéticos: >= 14 dias após a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada (por exemplo, pegfilgrastim) ou 7 dias para fator de crescimento de ação curta. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos
  • Interleucinas, interferons e citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos): >= 21 dias após a conclusão de interleucinas, interferon ou citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos)

  • Infusões de células-tronco (com ou sem irradiação corporal total [TBI]):

    • Infusão de células-tronco autólogas, incluindo infusão de reforço: >= 30 dias
  • Terapia celular: >= 30 dias após a conclusão de qualquer tipo de terapia celular (por exemplo, células T modificadas, células natural killer [NK], células dendríticas, etc.)
  • Radioterapia externa (XRT)/irradiação de feixe externo incluindo prótons: >= 14 dias após XRT local; >= 150 dias após TCE, XRT cranioespinal ou se radiação para >= 50% da pelve; >= 42 dias se outra radiação substancial da medula óssea (BM)
  • Terapia radiofarmacêutica (por exemplo, anticorpo radiomarcado, iodo I 131 metaiodobenzilguanidina [131I MIBG]): >= 42 dias após terapia radiofarmacêutica administrada sistemicamente
  • Os pacientes não devem ter feito terapia de direcionamento TIGIT anterior
  • Os pacientes não devem ter recebido terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA4 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (ou seja, OX-40, CD137)
  • Os pacientes não devem ter recebido vacina viva/atenuada dentro de 30 dias após a primeira dose do tratamento

  • Os pacientes não devem estar recebendo medicamentos esteróides sistêmicos concomitantes e > 14 dias devem ter decorrido desde a última dose de corticosteróide sistêmico com as seguintes exceções:

    • O uso de doses fisiológicas de corticosteroides (5 mg/m^2/dia até 10 mg/dia equivalente a prednisona) é aceitável
    • O uso de corticosteroides tópicos, inalatórios ou oftálmicos é aceitável
    • O uso de medicação imunossupressora sistêmica aguda de baixa dosagem ou uma dose única de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) é aceitável
  • O tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-fator de necrose tumoral-alfa [TNF-alfa]) deve ser concluído >= 14 dias antes da inscrição no estudo

• Para pacientes com tumores sólidos sem comprometimento conhecido da medula óssea

  • Contagem absoluta periférica de neutrófilos (ANC) >= 1000/uL (deve ser realizada até 7 dias antes da inscrição)

• Para pacientes com tumores sólidos sem comprometimento conhecido da medula óssea

  • Contagem de plaquetas >= 100.000/uL (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas por pelo menos 7 dias antes da inscrição) (deve ser realizada até 7 dias antes da inscrição)
• Os pacientes com doença metastática conhecida da medula óssea serão elegíveis para o estudo, desde que atendam às contagens sanguíneas acima (podem receber transfusões, desde que não sejam refratários a transfusões de hemácias ou plaquetas). Esses pacientes não serão avaliados quanto à toxicidade hematológica

• Uma creatinina com base na idade/sexo da seguinte forma (deve ser realizada até 7 dias antes da inscrição):

  • Idade; Creatinina Sérica Máxima (mg/dL)

    • 1 a < 2 anos; Masculino: 0,6; Feminino: 0,6
    • 2 a < 6 anos; Masculino: 0,8; Feminino: 0,8
    • 6 a < 10 anos; Masculino: 1; Feminino: 1
    • 10 a < 13 anos; Masculino: 1,2; Feminino: 1,2
    • 13 a < 16 anos; Masculino: 1,5; Feminino: 1,4
    • >= 16 anos; Masculino: 1,7; Mulher: 1,4 OU- depuração de creatinina na urina de 24 horas >= 70 mL/min/1,73 m^2 (deve ser realizado até 7 dias antes da inscrição) OU- uma taxa de filtração glomerular (TFG) >= 70 mL/min/1,73 m^2. A GFR deve ser realizada usando medição direta com um método de amostragem de sangue nuclear OU método direto de depuração de pequenas moléculas (iotalamato ou outra molécula de acordo com o padrão institucional) (deve ser realizado até 7 dias antes da inscrição)
  • Nota: A TFG estimada (eGFR) da creatinina sérica, cistatina C ou outras estimativas não são aceitáveis ​​para determinar a elegibilidade

• Bilirrubina (soma de conjugado + não conjugado ou total) =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) para a idade (deve ser realizado até 7 dias antes da inscrição)

  • Pacientes com doença de Gilbert conhecida: bilirrubina total < 3 x LSN
• Transaminase pirúvica glutâmica sérica (SGPT) (alanina aminotransferase [ALT]) = < 135 U/L (deve ser realizada até 7 dias antes da inscrição). Para o propósito deste estudo, o ULN para SGPT é 45 U/L
• Albumina >= 2 g/dL (deve ser realizada até 7 dias antes da inscrição)
• Pacientes com transtorno convulsivo podem ser inscritos se estiverem tomando anticonvulsivantes e bem controlados, conforme evidenciado por nenhum aumento na frequência de convulsões nos 7 dias anteriores
• Distúrbios do sistema nervoso (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] v5) resultantes de terapia anterior devem ser =< grau 2, com exceção da diminuição do reflexo do tendão (DTR). Qualquer grau de DTR é elegível
• Índice normalizado internacional (INR) =< 1,5 (deve ser realizado até 7 dias antes da inscrição)
• Amilase sérica =< 1,5 x LSN (deve ser realizada até 7 dias antes da inscrição)
• Lipase sérica =< 1,5 x LSN (deve ser realizada até 7 dias antes da inscrição)

• Grau 1 ou nível inferior de cálcio

  • Nota: pode ter história de hipercalcemia desde que controlada e assintomática

Critério de exclusão:

• Mulheres grávidas ou lactantes não serão incluídas neste estudo devido aos riscos de eventos adversos fetais e teratogênicos, conforme observado em estudos animais/humanos, OU porque ainda não há informações disponíveis sobre toxicidade fetal ou teratogênica humana. Testes de gravidez devem ser obtidos em meninas pós-menarcas. Homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar dois métodos eficazes de controle de natalidade, incluindo uma barreira ou método contraceptivo clinicamente aceito (por exemplo, preservativo masculino ou feminino) durante a terapia e pelo menos 90 dias após o final dose de tiragolumabe e 5 meses após a dose final de atezolizumabe, o que ocorrer mais tarde. A abstinência é um método aceitável de controle de natalidade.

  • Não se sabe se atezolizumabe ou tiragolumabe estão presentes no leite materno; no entanto, as imunoglobulinas IgG são encontradas no leite. Devido ao potencial de reações adversas graves no lactente, a amamentação não é recomendada durante a terapia e por pelo menos 5 meses após a última dose de atezolizumabe e 90 dias após a última dose de tiragolumabe, o que ocorrer mais tarde

• Medicamentos concomitantes:

  • Corticosteróides:

    • Os pacientes não devem estar recebendo medicamentos esteróides sistêmicos concomitantes e >= 14 dias devem ter decorrido desde a última dose de corticosteróide sistêmico com as seguintes exceções:

      • O uso de doses fisiológicas de corticosteroides (5 mg/m^2/dia até 10 mg/dia equivalente a prednisona) é aceitável
      • O uso de corticosteroides tópicos, inalatórios ou oftálmicos é aceitável
      • O uso de medicação imunossupressora sistêmica aguda de baixa dosagem ou uma dose única de pulso de medicação imunossupressora sistêmica (p. 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são aceitáveis
  • Medicamentos em investigação: os pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento em investigação não são elegíveis
  • Agentes anticancerígenos: os pacientes que estão atualmente recebendo outros agentes anticancerígenos não são elegíveis
  • Medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, mas não limitados a, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato e talidomida) durante o tratamento do estudo, porque esses agentes poderiam potencialmente alterar a eficácia e a segurança dos tratamentos do estudo não seriam elegíveis
• Os pacientes não devem ter hipersensibilidade conhecida a qualquer componente de tiragolumabe ou injeção de atezolizumabe
• História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe ou tiragolumabe
• Pacientes que foram submetidos a transplante alogênico de medula óssea ou células-tronco não são elegíveis

• Pacientes com metástases do SNC conhecidas e não tratadas serão excluídos com as seguintes exceções:

  • Pacientes com histórico de metástases do SNC que foram previamente tratados podem se inscrever se a imagem sequencial não mostrar evidência de doença ativa no SNC
• Os pacientes não devem ter doença autoimune ativa que tenha exigido tratamento sistêmico nos últimos 12 meses, ou história documentada de doença autoimune clinicamente grave, ou uma síndrome que requeira esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores. Indivíduos com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida não são excluídos. Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina, terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e esses pacientes são elegíveis
• Pacientes com deficiência imunológica ativa não são elegíveis
• Pacientes com tuberculose ativa conhecida não são elegíveis
• Infecção por hepatite B ou C:
• Pacientes com menos de 18 anos de idade no momento da inscrição, com hepatite B ou C conhecida

• Pacientes >= 18 anos na inscrição com:

  • Antígeno de superfície positivo para hepatite B (HBsAg), OU
  • Anticorpo positivo total para hepatite B (HBcAb) com ácido desoxirribonucléico (DNA) quantitativo do vírus da hepatite B (HBV) >= 500 UI/mL, OU
  • Anticorpo positivo para o vírus da hepatite C (HCV) com teste de ácido ribonucleico (RNA) positivo para HCV
  • Nota: Para adultos (>= 18 anos de idade na inscrição), o teste de sorologia para hepatite B é necessário para determinar a elegibilidade. O teste de HBV DNA é necessário apenas para pacientes com teste de HBsAg negativo, teste de HBsAb negativo e teste de HBcAb total positivo. Para adultos (>= 18 anos de idade na inscrição), o teste de sorologia para hepatite C é necessário para determinar a elegibilidade. O teste de HCV RNA é necessário apenas para pacientes com teste de anticorpo HCV positivo
• Pacientes com infecção recente conhecida pelo vírus Epstein-Barr (EBV) ou história conhecida de infecção ativa crônica não são elegíveis
• Pacientes com histórico ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) ativo não são elegíveis, exceto pacientes estáveis ​​em terapia antirretroviral, com contagem de CD4 >= 200/uL e carga viral indetectável
• Pacientes com doença cardiovascular significativa (como insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) dentro de 3 meses antes da inscrição no estudo, arritmia instável ou angina instável não são elegíveis
• Os pacientes que tiverem um procedimento cirúrgico importante, exceto para diagnóstico, dentro de 4 semanas antes da inscrição no estudo, ou a antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo não são elegíveis
• Pacientes com histórico de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização, pneumonite induzida por drogas, pneumonite idiopática ou pneumonite ativa conhecida não são elegíveis. Histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação é permitido
• Pacientes com derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência) não são elegíveis. Pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX) são permitidos
• Pacientes com infecção não controlada não são elegíveis
• Pacientes que receberam um transplante de órgão sólido anterior não são elegíveis
• Os pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo não são elegíveis