Tiragolumab e Atezolizumab per il trattamento dei tumori con deficit di SMARCB1 o SMARCA4 recidivanti o refrattari

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere >= 12 mesi di età al momento dell'arruolamento nello studio. Per la parte A, i pazienti devono essere

  • Le coorti della Parte B (fase 2) si apriranno inizialmente in concomitanza con la parte A, ma arruoleranno solo pazienti di almeno 18 anni di età. Pazienti

• I pazienti devono avere tumori carenti di SMARCB1 (INI1) o SMARCA4 verificati mediante immunoistochimica istituzionale (IHC) o conferma molecolare di una perdita o mutazione di un tumore patologico bi-allelico SMARCB1 (INI1) o SMARCA4 da un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act) con il seguenti istologie di malattia:

  • Carcinoma midollare renale
  • Tumore rabdoide maligno (extra-SNC)
  • Tumore rabdoide teratoide atipico (CNS)
  • Cordoma scarsamente differenziato
  • Sarcoma epitelioide
  • Altri tumori carenti di SMARCB1 o SMARCA4
  • Nota: la documentazione dell'IHC istituzionale o dei test molecolari deve essere caricata tramite il sistema RAVE
• Parte A: i pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile Parte B: i pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST v1.1 per i tumori non del SNC o criteri RANO per i tumori del SNC
• I pazienti devono avere una malattia recidivante, refrattaria o una malattia di nuova diagnosi per la quale non esiste una terapia curativa nota o una terapia che abbia dimostrato di prolungare la sopravvivenza con una qualità di vita accettabile
• I pazienti devono avere un performance status corrispondente ai punteggi ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2 (punteggio Karnofsky/Lansky > 50). Utilizzare Karnofsky per pazienti > 16 anni e Lansky per pazienti = < 16 anni. Nota: i deficit neurologici nei pazienti con tumori del sistema nervoso centrale devono essere stati stabili per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione

• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali e devono soddisfare la seguente durata minima dalla precedente terapia diretta antitumorale prima dell'arruolamento. Se dopo il periodo di tempo richiesto, i criteri numerici di ammissibilità sono soddisfatti, ad esempio, i criteri di emocromo, si considera che il paziente si sia ripreso adeguatamente

  • Chemioterapia citotossica o altri agenti antitumorali noti per essere mielosoppressivi: vedere la home page di Developmental Therapeutics (DVL) sul sito dei membri del Children's Oncology Group (COG) per le classificazioni degli agenti commerciali e sperimentali. Per gli agenti non in elenco, la durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio e il Coordinatore di ricerca assegnato allo studio prima dell'arruolamento

    • >= 21 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia mielosoppressiva (42 giorni se precedente nitrosourea). Fare riferimento alla tabella degli agenti mielosoppressivi/antitumorali sul sito Web COG: https://www.cogmembers.org/uploadedFiles/Site/Disc/DVL/Documents/TableOfMyelosuppressiveAnti-CancerAgents.pdf
  • Agenti antitumorali non noti per essere mielosoppressivi (ad esempio, non associati a conta piastrinica ridotta o conta assoluta dei neutrofili [ANC]): >= 7 giorni dopo l'ultima dose di agente. Vedere la home page DVL sul sito dei membri COG per le classificazioni degli agenti commerciali e investigativi. Per gli agenti non in elenco, la durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio e il Coordinatore di ricerca assegnato allo studio prima dell'arruolamento
  • Anticorpi: devono essere trascorsi >= 21 giorni dall'infusione dell'ultima dose di anticorpi e la tossicità correlata alla precedente terapia con anticorpi deve essere recuperata al grado =< 1
  • Fattori di crescita ematopoietici: >= 14 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita a lunga durata d'azione (ad es. pegfilgrastim) o 7 giorni per il fattore di crescita a breve durata d'azione. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti che si verificano oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi
  • Interleuchine, interferoni e citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici): >= 21 giorni dopo il completamento di interleuchine, interferone o citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici)

  • Infusioni di cellule staminali (con o senza irradiazione totale del corpo [TBI]):

    • Infusione di cellule staminali autologhe inclusa l'infusione boost: >= 30 giorni
  • Terapia cellulare: >= 30 giorni dopo il completamento di qualsiasi tipo di terapia cellulare (ad es. cellule T modificate, cellule natural killer [NK], cellule dendritiche, ecc.)
  • Radioterapia esterna (XRT)/irradiazione con fasci esterni inclusi protoni: >= 14 giorni dopo XRT locale; >= 150 giorni dopo TBI, XRT craniospinale o se radioterapia a >= 50% del bacino; >= 42 giorni se altre radiazioni sostanziali del midollo osseo (BM).
  • Terapia radiofarmaceutica (ad esempio, anticorpo radiomarcato, iodio I 131 metaiodobenzilguanidina [131I MIBG]): >= 42 giorni dopo la terapia radiofarmaceutica somministrata per via sistemica
  • I pazienti non devono aver ricevuto in precedenza una terapia mirata TIGIT
  • I pazienti non devono aver ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA4 o con un agente diretto a un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (es. OX-40, CD137)
  • I pazienti non devono aver ricevuto il vaccino vivo/attenuato entro 30 giorni dalla prima dose di trattamento

  • I pazienti non devono ricevere farmaci steroidi sistemici concomitanti e devono essere trascorsi > 14 giorni dall'ultima dose di corticosteroidi sistemici con le seguenti eccezioni:

    • L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi (5 mg/m^2/giorno fino a 10 mg/giorno di prednisone equivalente) è accettabile
    • L'uso di corticosteroidi topici, inalatori o oftalmici è accettabile
    • L'uso di farmaci immunosoppressori sistemici in acuto a basso dosaggio o una singola dose pulsata di farmaci immunosoppressori sistemici (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono accettabili
  • Il trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-tumor necrosis factor-alpha [TNF-alpha]) deve essere concluso >= 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio

• Per i pazienti con tumori solidi senza interessamento noto del midollo osseo

  • Conta assoluta dei neutrofili periferici (ANC) >= 1000/uL (deve essere eseguita entro 7 giorni prima dell'arruolamento)

• Per i pazienti con tumori solidi senza interessamento noto del midollo osseo

  • Conta piastrinica >= 100.000/uL (indipendente dalla trasfusione, definita come non aver ricevuto trasfusioni piastriniche per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento) (deve essere eseguita entro 7 giorni prima dell'arruolamento)
• I pazienti con malattia metastatica nota del midollo osseo saranno eleggibili per lo studio a condizione che soddisfino i conteggi ematici di cui sopra (possono ricevere trasfusioni a condizione che non siano noti per essere refrattari alle trasfusioni di globuli rossi o piastrine). Questi pazienti non saranno valutabili per tossicità ematologica

• Una creatinina basata su età/sesso come segue (deve essere eseguita entro 7 giorni prima dell'arruolamento):

  • Età; Creatinina sierica massima (mg/dL)

    • da 1 a < 2 anni; Maschi: 0,6; Femmina: 0,6
    • da 2 a < 6 anni; Maschi: 0,8; Femmina: 0,8
    • da 6 a < 10 anni; Maschi: 1; Femmina: 1
    • da 10 a < 13 anni; Maschi: 1,2; Femmina: 1.2
    • da 13 a < 16 anni; Maschio: 1,5; Femmina: 1.4
    • >= 16 anni; Maschi: 1,7; Donne: 1,4 OR- clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore >= 70 ml/min/1,73 m^2 (deve essere eseguito entro 7 giorni prima dell'arruolamento) OPPURE - una velocità di filtrazione glomerulare (GFR) >= 70 mL/min/1,73 m^2. La velocità di filtrazione glomerulare deve essere eseguita utilizzando la misurazione diretta con un metodo di campionamento del sangue nucleare OPPURE un metodo diretto di clearance delle piccole molecole (iotalamato o altra molecola secondo lo standard istituzionale) (deve essere eseguito entro 7 giorni prima dell'arruolamento)
  • Nota: la GFR stimata (eGFR) da creatinina sierica, cistatina C o altre stime non sono accettabili per determinare l'idoneità

• Bilirubina (somma di coniugato + non coniugato o totale) = <1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età (deve essere eseguito entro 7 giorni prima dell'arruolamento)

  • Pazienti con malattia di Gilbert nota: bilirubina totale < 3 x ULN
• Transaminasi sierica glutammico piruvica (SGPT) (alanina aminotransferasi [ALT]) = <135 U/L (deve essere eseguita entro 7 giorni prima dell'arruolamento). Ai fini di questo studio, l'ULN per SGPT è 45 U/L
• Albumina >= 2 g/dL (deve essere eseguita entro 7 giorni prima dell'arruolamento)
• I pazienti con disturbo convulsivo possono essere arruolati se in trattamento con anticonvulsivanti e ben controllati, come evidenziato dall'assenza di aumento della frequenza delle crisi nei 7 giorni precedenti
• I disturbi del sistema nervoso (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5) derivanti da una precedente terapia devono essere =< grado 2, ad eccezione della diminuzione del riflesso tendineo (DTR). È ammissibile qualsiasi grado di DTR
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) =<1,5 (deve essere eseguito entro 7 giorni prima dell'arruolamento)
• Amilasi sierica = < 1,5 x ULN (deve essere eseguita entro 7 giorni prima dell'arruolamento)
• Lipasi sierica = < 1,5 x ULN (deve essere eseguita entro 7 giorni prima dell'arruolamento)

• Livello di calcio di grado 1 o inferiore

  • Nota: può avere anamnesi di ipercalcemia purché controllata e asintomatica

Criteri di esclusione:

• Le donne in gravidanza o che allattano non saranno inserite in questo studio a causa dei rischi di eventi avversi fetali e teratogeni come osservato negli studi su animali/umani, OPPURE perché non sono ancora disponibili informazioni sulla tossicità fetale umana o teratogena. I test di gravidanza devono essere ottenuti nelle ragazze dopo il menarca. Gli uomini o le donne in età fertile non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare due efficaci metodi di controllo delle nascite, tra cui una barriera o un metodo contraccettivo accettati dal punto di vista medico (ad esempio, preservativo maschile o femminile) per la durata della terapia e almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di tiragolumab e 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab, se successiva. L'astinenza è un metodo accettabile di controllo delle nascite.

  • Non è noto se atezolizumab o tiragolumab siano presenti nel latte materno; tuttavia, le immunoglobuline IgG si trovano nel latte. A causa del potenziale rischio di gravi reazioni avverse nel neonato allattato al seno, l'allattamento al seno non è raccomandato durante la terapia e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab e 90 giorni dopo l'ultima dose di tiragolumab, a seconda di quale sia la successiva

• Farmaci concomitanti:

  • Corticosteroidi:

    • I pazienti non devono ricevere farmaci steroidei sistemici concomitanti e devono essere trascorsi >= 14 giorni dall'ultima dose di corticosteroidi sistemici con le seguenti eccezioni:

      • L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi (5 mg/m^2/giorno fino a 10 mg/giorno di prednisone equivalente) è accettabile
      • L'uso di corticosteroidi topici, inalatori o oftalmici è accettabile
      • L'uso di farmaci immunosoppressori sistemici in acuto a basso dosaggio o una singola dose pulsata di farmaci immunosoppressori sistemici (ad es. 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono accettabili
  • Farmaci sperimentali: i pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale non sono idonei
  • Agenti antitumorali: i pazienti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono idonei
  • Farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato e talidomide) durante il trattamento in studio poiché questi agenti potrebbero potenzialmente alterare l'efficacia e la sicurezza dei trattamenti in studio non sarebbero ammissibili
• I pazienti non devono avere un'ipersensibilità nota a qualsiasi componente dell'iniezione di tiragolumab o atezolizumab
• Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione
• Ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab o tiragolumab
• Non sono ammissibili i pazienti sottoposti a trapianto allogenico di midollo osseo o di cellule staminali

• I pazienti con metastasi del SNC note e non trattate saranno esclusi con le seguenti eccezioni:

  • I pazienti con una storia di metastasi del SNC che sono stati precedentemente trattati possono arruolarsi se l'imaging sequenziale non mostra evidenza di malattia attiva nel SNC
• I pazienti non devono avere una malattia autoimmune attiva che abbia richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 12 mesi, o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richieda steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. Non sono esclusi i soggetti con vitiligine o asma/atopia infantile risolti. Terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina, terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico e questi pazienti sono ammissibili
• I pazienti con immunodeficienza attiva non sono ammissibili
• I pazienti che hanno conosciuto la tubercolosi attiva non sono ammissibili
• Infezione da epatite B o C:
• Pazienti < 18 anni al momento dell'arruolamento, che hanno conosciuto l'epatite B o C

• Pazienti >= 18 anni all'arruolamento con:

  • Antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg), OPPURE
  • Anticorpo core dell'epatite B totale positivo (HBcAb) che hanno un acido desossiribonucleico (DNA) quantitativo del virus dell'epatite B (HBV) >= 500 UI/mL, OPPURE
  • Anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) positivo con un test dell'acido ribonucleico (RNA) HCV positivo
  • Nota: per gli adulti (>= 18 anni al momento dell'arruolamento), è richiesto il test sierologico dell'epatite B per determinare l'idoneità. Il test HBV DNA è richiesto solo per i pazienti che hanno un test HBsAg negativo, un test HBsAb negativo e un test HBcAb totale positivo. Per gli adulti (>= 18 anni al momento dell'arruolamento), è richiesto il test sierologico dell'epatite C per determinare l'idoneità. Il test HCV RNA è richiesto solo per i pazienti che hanno un test anticorpale HCV positivo
• I pazienti che hanno un'infezione da virus di Epstein-Barr (EBV) nota e recente o una storia nota di infezione cronica attiva non sono idonei
• I pazienti che hanno una storia di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o un virus dell'immunodeficienza umana (HIV) attivo non sono idonei, ad eccezione dei pazienti che sono stabili in terapia antiretrovirale, hanno una conta dei CD4 >= 200/uL e hanno una carica virale non rilevabile
• I pazienti che hanno una malattia cardiovascolare significativa (come insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association, infarto del miocardio o incidente cerebrovascolare) entro 3 mesi prima dell'arruolamento nello studio, aritmia instabile o angina instabile non sono ammissibili
• I pazienti che hanno una procedura chirurgica maggiore, diversa dalla diagnosi, entro 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio, o l'anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante lo studio non sono ammissibili
• I pazienti che hanno una storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa, polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o polmonite attiva nota non sono ammissibili. È consentita la storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni
• I pazienti con versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente) non sono ammissibili. Sono ammessi pazienti con cateteri a permanenza (ad es. PleurX).
• I pazienti che hanno un'infezione incontrollata non sono ammissibili
• I pazienti che hanno ricevuto un precedente trapianto di organi solidi non sono idonei
• I pazienti che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio non sono ammissibili