Tyragolumab i atezolizumab w leczeniu nawrotowych lub opornych na leczenie guzów z niedoborem SMARCB1 lub SMARCA4

Kryteria przyjęcia:

• W chwili włączenia do badania pacjenci muszą mieć >= 12 miesięcy. W przypadku części A pacjenci muszą być

  • Kohorty Części B (faza 2) zostaną początkowo otwarte równolegle z częścią A, ale będą przyjmowane tylko pacjenci w wieku co najmniej 18 lat. Pacjenci

• Pacjenci muszą mieć guzy z niedoborem SMARCB1 (INI1) lub SMARCA4 zweryfikowane za pomocą instytucjonalnej immunohistochemii (IHC) lub potwierdzenie molekularne utraty lub mutacji biallelicznego nowotworu patologicznego SMARCB1 (INI1) lub SMARCA4 z laboratorium posiadającego certyfikat Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) z certyfikatem następujące histologie choroby:

  • Rak rdzeniasty nerki
  • Złośliwy guz rabdoidalny (poza OUN)
  • Nietypowy teratoidalny guz rabdoidalny (OUN)
  • Słabo zróżnicowany struniak
  • Mięsak nabłonkowaty
  • Inne guzy z niedoborem SMARCB1 lub SMARCA4
  • Uwaga: Dokumentację instytucjonalnego IHC lub badań molekularnych należy przesłać za pośrednictwem systemu RAVE
• Część A: Pacjenci muszą mieć mierzalną lub możliwą do oceny chorobę Część B: Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST v1.1 dla guzów innych niż OUN lub kryteria RANO dla guzów OUN
• Pacjenci muszą mieć nawrotową, oporną na leczenie chorobę lub nowo zdiagnozowaną chorobę, dla której nie jest znana terapia lecznicza lub terapia, której udowodniono, że przedłuża przeżycie przy akceptowalnej jakości życia
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności odpowiadający punktacji Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2 (wynik Karnofsky'ego/Lansky'ego > 50). Użyj Karnofsky dla pacjentów > 16 lat i Lansky dla pacjentów =< 16 lat. Uwaga: Deficyty neurologiczne u pacjentów z guzami OUN muszą być stabilne przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania. Pacjenci, którzy nie są w stanie chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny sprawności

• Pacjenci muszą w pełni wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych i przed włączeniem do badania muszą osiągnąć minimalny czas trwania wcześniejszej ukierunkowanej terapii przeciwnowotworowej. Jeżeli po upływie wymaganego czasu spełnione zostaną liczbowe kryteria kwalifikacji, np. kryteria morfologii krwi, uznaje się, że pacjent wyzdrowiał odpowiednio

  • Chemioterapia cytotoksyczna lub inne środki przeciwnowotworowe, o których wiadomo, że mają działanie mielosupresyjne: patrz strona główna Developmental Therapeutics (DVL) w witrynie członków Children's Oncology Group (COG), aby zapoznać się z klasyfikacją środków komercyjnych i badawczych. W przypadku agentów niewymienionych na liście czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem badania i koordynatorem ds. badań przydzielonym do badania przed włączeniem do badania

    • >= 21 dni po ostatniej dawce chemioterapii mielosupresyjnej (42 dni w przypadku wcześniejszego podania nitrozomocznika). Proszę zapoznać się z tabelą środków mielosupresyjnych/przeciwnowotworowych na stronie COG: https://www.cogmembers.org/uploadedFiles/Site/Disc/DVL/Documents/TableOfMyelosupressiveAnti-CancerAgents.pdf
  • Leki przeciwnowotworowe, o których nie wiadomo, że mają działanie mielosupresyjne (np. nie związane ze zmniejszoną liczbą płytek krwi lub bezwzględną liczbą neutrofilów [ANC]): >= 7 dni po ostatniej dawce leku. Zobacz stronę główną DVL w witrynie COG Members, aby zapoznać się z klasyfikacją agentów komercyjnych i śledczych. W przypadku agentów niewymienionych na liście czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem badania i koordynatorem ds. badań przydzielonym do badania przed włączeniem do badania
  • Przeciwciała: >= 21 dni musi upłynąć od wlewu ostatniej dawki przeciwciała, a stopień toksyczności związany z wcześniejszą terapią przeciwciałami musi zostać cofnięty do stopnia =< 1
  • Hematopoetyczne czynniki wzrostu: >= 14 dni po podaniu ostatniej dawki długo działającego czynnika wzrostu (np. pegfilgrastymu) lub 7 dni w przypadku krótko działającego czynnika wzrostu. W przypadku środków, o których wiadomo, że zdarzenia niepożądane wystąpiły po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym wiadomo, że wystąpiły zdarzenia niepożądane
  • Interleukiny, interferony i cytokiny (inne niż hematopoetyczne czynniki wzrostu): >= 21 dni po zakończeniu podawania interleukin, interferonu lub cytokin (innych niż hematopoetyczne czynniki wzrostu)

  • Infuzje komórek macierzystych (z lub bez napromieniania całego ciała [TBI]):

    • Infuzja autologicznych komórek macierzystych, w tym infuzja przypominająca: >= 30 dni
  • Terapia komórkowa: >= 30 dni po zakończeniu dowolnego rodzaju terapii komórkowej (np. zmodyfikowanymi limfocytami T, komórkami NK, komórkami dendrytycznymi itp.)
  • Radioterapia zewnętrzna (XRT)/naświetlanie wiązką zewnętrzną, w tym protonami: >= 14 dni po miejscowej XRT; >= 150 dni po TBI, czaszkowo-rdzeniowym XRT lub w przypadku napromieniowania >= 50% miednicy; >= 42 dni w przypadku innego istotnego promieniowania szpiku kostnego (BM).
  • Terapia radiofarmaceutyczna (np. znakowane radioaktywnie przeciwciało, jod I 131 metajodobenzyloguanidyna [131I MIBG]): >= 42 dni po ogólnoustrojowej terapii radiofarmaceutycznej
  • Pacjenci nie mogą mieć wcześniejszej terapii celowanej TIGIT
  • Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni lekiem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2 lub anty-CTLA4 ani lekiem skierowanym na inny stymulujący lub hamujący receptor limfocytów T (tj. OX-40, CD137)
  • Pacjenci nie mogą otrzymać żywej/atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni od podania pierwszej dawki

  • Pacjenci nie mogą jednocześnie otrzymywać leków steroidowych o działaniu ogólnoustrojowym, a od ostatniej dawki kortykosteroidu o działaniu ogólnoustrojowym musi upłynąć > 14 dni, z następującymi wyjątkami:

    • Dopuszczalne jest stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów (od 5 mg/m^2/dobę do 10 mg/dobę ekwiwalentu prednizonu)
    • Dopuszczalne jest stosowanie kortykosteroidów miejscowych, wziewnych lub do oczu
    • Dopuszczalne jest stosowanie doraźnych, niskodawkowych leków immunosupresyjnych o działaniu ogólnoustrojowym lub jednorazowa pulsacyjna dawka leków immunosupresyjnych o działaniu ogólnoustrojowym (np. 48-godzinne przyjmowanie kortykosteroidów w przypadku alergii na kontrast)
  • Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu alfa [TNF-alfa]) musi zakończyć się >= 14 dni przed włączeniem do badania

• Dla pacjentów z guzami litymi bez rozpoznanego zajęcia szpiku kostnego

  • Obwodowa bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/ul (należy wykonać w ciągu 7 dni przed włączeniem)

• Dla pacjentów z guzami litymi bez rozpoznanego zajęcia szpiku kostnego

  • Liczba płytek krwi >= 100 000/ul (niezależna od transfuzji, zdefiniowana jako brak transfuzji płytek krwi przez co najmniej 7 dni przed włączeniem) (należy wykonać w ciągu 7 dni przed włączeniem)
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą przerzutową do szpiku kostnego będą kwalifikować się do badania, pod warunkiem, że uzyskają wyniki morfologii krwi powyżej (mogą otrzymywać transfuzje, pod warunkiem, że nie są oporni na transfuzje krwinek czerwonych lub płytek krwi). Pacjenci ci nie będą poddani ocenie pod kątem toksyczności hematologicznej

• Kreatynina w zależności od wieku/płci w następujący sposób (należy wykonać w ciągu 7 dni przed rejestracją):

  • Wiek; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)

    • 1 do < 2 lat; Mężczyzna: 0,6; Kobieta: 0,6
    • od 2 do < 6 lat; Mężczyzna: 0,8; Kobieta: 0,8
    • od 6 do < 10 lat; Mężczyzna: 1; Kobieta: 1
    • od 10 do < 13 lat; Mężczyzna: 1,2; Kobieta: 1,2
    • od 13 do < 16 lat; Mężczyzna: 1,5; Kobieta: 1,4
    • >= 16 lat; Mężczyzna: 1,7; Kobiety: 1,4 OR- 24-godzinny klirens kreatyniny w moczu >= 70 ml/min/1,73 m^2 (należy wykonać w ciągu 7 dni przed włączeniem) LUB- wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2. GFR należy wykonać przy użyciu bezpośredniego pomiaru za pomocą metody pobierania krwi jądrowej LUB bezpośredniej metody klirensu małocząsteczkowego (jotalaminian lub inna cząsteczka zgodnie ze standardem instytucjonalnym) (należy wykonać w ciągu 7 dni przed włączeniem)
  • Uwaga: Oszacowany GFR (eGFR) z poziomu kreatyniny w surowicy, cystatyny C lub inne oszacowania nie są akceptowalne do określenia kwalifikowalności

• Bilirubina (suma skoniugowanej + niezwiązanej lub całkowitej) =< 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku (należy wykonać w ciągu 7 dni przed włączeniem)

  • Pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta: bilirubina całkowita < 3 x GGN
• Stężenie transaminazy glutaminowo-pirogronowej (SGPT) w surowicy (aminotransferaza alaninowa [ALT]) =< 135 U/l (należy wykonać w ciągu 7 dni przed włączeniem). Na potrzeby tego badania ULN dla SGPT wynosi 45 U/L
• Albumina >= 2 g/dL (należy wykonać w ciągu 7 dni przed włączeniem)
• Pacjenci z napadami padaczkowymi mogą zostać włączeni do badania, jeśli przyjmują leki przeciwdrgawkowe i są dobrze kontrolowani, o czym świadczy brak wzrostu częstości napadów w ciągu ostatnich 7 dni
• Zaburzenia układu nerwowego (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5) wynikające z wcześniejszego leczenia muszą być =< stopnia 2, z wyjątkiem osłabienia odruchu ścięgnistego (DTR). Kwalifikuje się każdy stopień DTR
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,5 (należy wykonać w ciągu 7 dni przed rejestracją)
• Amylaza w surowicy =< 1,5 x GGN (należy wykonać w ciągu 7 dni przed włączeniem)
• Lipaza w surowicy =< 1,5 x ULN (należy wykonać w ciągu 7 dni przed włączeniem)

• Stopień 1 lub niższy poziom wapnia

  • Uwaga: może mieć historię hiperkalcemii tak długo, jak jest kontrolowana i bezobjawowa

Kryteria wyłączenia:

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie zostaną włączone do tego badania ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u płodu i działań teratogennych obserwowanych w badaniach na zwierzętach/ludziach LUB ponieważ nie ma jeszcze dostępnych informacji dotyczących toksyczności dla płodu lub teratogenności. U dziewcząt po menarchii należy wykonać testy ciążowe. Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału w badaniu, chyba że wyrazili zgodę na stosowanie dwóch skutecznych metod antykoncepcji, w tym medycznie akceptowanej bariery lub metody antykoncepcji (np. dawki tyragolumabu i 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu, w zależności od tego, co nastąpi później. Abstynencja jest akceptowalną metodą kontroli urodzeń.

  • Nie wiadomo, czy atezolizumab lub tyragolumab są obecne w mleku matki; jednak immunoglobuliny IgG znajdują się w mleku. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowlęcia karmionego piersią, nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu i 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki tiragolumabu, w zależności od tego, co nastąpi później

• Leki towarzyszące:

  • Kortykosteroidy:

    • Pacjenci nie mogą jednocześnie otrzymywać leków steroidowych o działaniu ogólnoustrojowym, a od ostatniej dawki kortykosteroidu o działaniu ogólnoustrojowym musi upłynąć >= 14 dni, z następującymi wyjątkami:

      • Dopuszczalne jest stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów (od 5 mg/m^2/dobę do 10 mg/dobę ekwiwalentu prednizonu)
      • Dopuszczalne jest stosowanie kortykosteroidów miejscowych, wziewnych lub do oczu
      • Zastosowanie ostrych, ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych w małej dawce lub jednorazowej dawki impulsowej ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. 48 godzin kortykosteroidów w przypadku alergii na kontrast) są dopuszczalne
  • Badane leki: Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inny badany lek, nie kwalifikują się
  • Leki przeciwnowotworowe: Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inne leki przeciwnowotworowe, nie kwalifikują się
  • Ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne (w tym między innymi cyklofosfamid, azatiopryna, metotreksat i talidomid) podczas leczenia w ramach badania, ponieważ środki te mogłyby potencjalnie zmienić skuteczność i bezpieczeństwo leczenia w ramach badania, nie kwalifikują się
• U pacjentów nie może występować znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik tyragolumabu lub atezolizumabu we wstrzyknięciu
• Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu lub tiragolumabu
• Pacjenci, którzy przeszli allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub komórki macierzyste, nie kwalifikują się

• Pacjenci ze stwierdzonymi, nieleczonymi przerzutami do OUN zostaną wykluczeni z następujących wyjątków:

  • Pacjenci z przerzutami do OUN w wywiadzie, którzy byli wcześniej leczeni, mogą zostać włączeni do badania, jeśli sekwencyjne obrazowanie nie wykaże dowodów na aktywną chorobę w OUN
• Pacjenci nie mogą mieć czynnej choroby autoimmunologicznej, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 12 miesięcy, ani udokumentowanej historii klinicznie ciężkiej choroby autoimmunologicznej, ani zespołu wymagającego ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych. Pacjenci z bielactwem lub ustąpioną astmą/atopią dziecięcą nie są wykluczeni. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina, fizjologiczna kortykosteroidowa terapia zastępcza w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i ci pacjenci kwalifikują się
• Pacjenci z aktywnym niedoborem odporności nie kwalifikują się
• Pacjenci, u których rozpoznano czynną gruźlicę, nie kwalifikują się
• Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C:
• Pacjenci w wieku < 18 lat w chwili włączenia do badania, u których rozpoznano wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C

• Pacjenci >= 18 lat w momencie włączenia do badania z:

  • Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), LUB
  • Dodatnie całkowite przeciwciała przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBcAb), które mają ilościowy poziom kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) >= 500 IU/ml, LUB
  • Dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) z dodatnim wynikiem testu kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV
  • Uwaga: W przypadku osób dorosłych (>= 18 lat w momencie włączenia) wymagane jest badanie serologiczne zapalenia wątroby typu B w celu określenia uprawnień. Test HBV DNA jest wymagany tylko u pacjentów z ujemnym wynikiem testu HBsAg, ujemnym wynikiem testu HBsAb i dodatnim wynikiem testu całkowitego HBcAb. W przypadku osób dorosłych (>= 18 lat w momencie włączenia) wymagane jest badanie serologiczne zapalenia wątroby typu C w celu określenia uprawnień. Test HCV RNA jest wymagany tylko u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał HCV
• Pacjenci ze znaną, niedawną infekcją wirusem Epsteina-Barra (EBV) lub znaną historią przewlekłej, czynnej infekcji nie kwalifikują się
• Pacjenci z historią lub aktywnym ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) nie kwalifikują się, z wyjątkiem pacjentów, którzy są stabilni podczas leczenia przeciwretrowirusowego, mają liczbę CD4 >= 200/ul i mają niewykrywalne miano wirusa
• Pacjenci z poważną chorobą układu krążenia (taką jak zastoinowa niewydolność serca III lub IV klasy New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy przeszli poważny zabieg chirurgiczny inny niż diagnostyczny, w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania lub przewidywali potrzebę przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania, nie kwalifikują się
• Pacjenci z idiopatycznym włóknieniem płuc w wywiadzie, organizującym się zapaleniem płuc, polekowym zapaleniem płuc, idiopatycznym zapaleniem płuc lub znanym aktywnym zapaleniem płuc nie kwalifikują się. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania
• Pacjenci z niekontrolowanym wysiękiem opłucnowym, wysiękiem osierdziowym lub wodobrzuszem wymagającym powtarzanych procedur drenażu (raz w miesiącu lub częściej) nie kwalifikują się. Pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX) są dopuszczeni
• Pacjenci z niekontrolowaną infekcją nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej przeszczep narządu miąższowego, nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania, nie kwalifikują się