ctDNA-guidet Sunitinib- og Regorafenib-terapi til GIST

Inklusionskriterier:

1. Patienter, der er ≥ 18 år.
2. Patienter, som har histologisk bekræftet metastatisk eller ikke-operabel GIST. Ikke-operabel GIST skal bekræftes af en erfaren kirurg for at være inoperabel.
3. Patienter, der har modtaget imatinib tidligere behandlingsregimer, inklusive adjuverende terapi, med objektiv sygdomsprogression, utilstrækkelig klinisk fordel eller intolerance. Derudover er sygdomsprogression eller intolerance over for andre systemiske terapier, herunder forsøgsmidler og strålebehandling tilladt. Patienter, der har oplevet intolerance over for tidligere behandlinger, skal have objektiv sygdomsprogression før indskrivning.
4. Patienter, der har en Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) på 0 til 2.
5. Patient eller juridisk værge, hvis det er tilladt af lokale regulerende myndigheder, som giver informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen.
6. Tilstedeværelse af proto-onkogen c-KIT (KIT) exon 13 eller 17 sekundær mutation vil blive bestemt gennem en cirkulerende tumor DNA (ctDNA) blodprøve eller biopsi udført i henhold til standarden for pleje.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der tidligere har modtaget behandling med sunitinib eller regorafenib.
2. Patienter, der har modtaget mere end 2 forskellige tidligere behandlingsregimer med tyrosinkinasehæmmere (TKI). Hvis en patient modtager den samme TKI mere end én gang sekventielt (f.eks. imatinib efterfulgt af en periode uden systemisk terapi og genbehandling med imatinib), vil det blive talt som et enkelt TKI-behandlingsregime.
3. Patienter, der er kendt for at være KIT-vildtype.
4. Patienter, der modtog systemisk anticancerbehandling inden for 2 uger før. Forudgående strålebehandling til større organer inden for 2 uger efter indlæggelsen, eller fokal strålebehandling, såsom til knogler, lemmer eller andre områder, der ikke involverer større organer, inden for 3 dage.
5. Patienter, der har klinisk signifikant, ukontrolleret, kardiovaskulær sygdom, herunder kongestiv hjertesvigt Grad II, III eller IV i henhold til New York Heart Association-klassifikationen, myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for de foregående 6 måneder, eller ukontrolleret hypertension.
6. Patienter, der har oplevet arterielle trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald) eller lungeemboli inden for 6 måneder før randomisering eller venøse trombotiske hændelser såsom dyb venetrombose inden for 3 måneder før screening.
7. Patienter, der har oplevet en blødning eller blødningshændelse NCI CTCAE version 5.0 Grade 3 eller højere inden for 4 uger før screening.
8. Patienter, som har en kendt risiko for intrakraniel blødning, såsom en hjerneaneurisme eller en historie med intrakraniel blødning inden for 1 år før screening.
9. Patienter, der har et ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.

10. Patienter, der har dårlig organfunktion som defineret af en eller flere af følgende laboratorieparametre:

    • Vedvarende proteinuri af NCI-CTCAE version 4.03 Grade 3 eller højere
    • Alaninaminotransferase og aspartataminotransferase (AST) > 3 × øvre normalgrænse (ULN), hvis der ikke er levermetastaser til stede; > 5 × ULN, hvis levermetastaser er til stede.
    • Total bilirubin >1,5 × ULN; og i nærvær af Gilberts syndrom, total bilirubin > 3 × ULN eller direkte bilirubin > 1,5 × ULN.
    • Estimeret (Cockcroft-Gault-formel) eller målt kreatininclearance < 40 ml/min.
    • Blodpladetal < 90 × 109/L og absolut neutrofiltal (ANC) < 1,0 × 10^9/L.
    • Hæmoglobin < 9 g/dL. Transfusion og erythropoietin kan bruges til at nå mindst 9 g/dL, men skal være administreret mindst 2 uger før screening.
11. Patienter, der har modtaget neutrofil vækstfaktorstøtte inden for 14 dage efter screening.
12. Patienter, der har behov for behandling med samtidig medicin, der er en stærk hæmmer eller stærk inducer af CYP3A4.
13. Patienter, der har fået foretaget et større kirurgisk indgreb (mindre kirurgiske indgreb, såsom placering af centralt venekateter, tumornålebiopsi og anbringelse af ernæringssonde, betragtes ikke som større kirurgiske indgreb) inden for 14 dage efter screening. Patienten har betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før screening.
14. Patienter, der har en historie med en anden primær malignitet, der er blevet diagnosticeret eller krævet behandling inden for 2 år før screening. (Følgende er undtaget fra 2-års grænsen: fuldstændigt resekeret basalcelle- og pladecellehudkræft, kurativt behandlet lokaliseret prostatacancer og fuldstændigt resekeret carcinom in situ på ethvert sted.)
15. Patienter, der har en historie med en anfaldssygdom, der kræver anti-anfaldsmedicin.
16. Patienter, der har metastaser til hjernen.
17. Patienter, der er uvillige eller ude af stand til at overholde planlagte besøg, lægemiddeladministrationsplan, laboratorietests eller andre undersøgelsesprocedurer og undersøgelsesrestriktioner.
18. Patienter, der har et QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) på > 450 msek.
19. Kvinder, der er uvillige, hvis ikke postmenopausale eller kirurgisk sterile, til at afholde sig fra samleje eller anvende højeffektiv prævention fra randomiseringstidspunktet og i mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Mænd, der er uvillige, hvis ikke kirurgisk sterile, til at afholde sig fra samleje eller anvende højeffektiv prævention fra tidspunktet for randomisering og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Se appendiks G for acceptable præventionsmetoder.
20. Kvinder, der er gravide, som dokumenteret ved en serum beta humant choriongonadotropin (β-hCG) graviditetstest i overensstemmelse med graviditet, opnået inden for 7 dage før behandlingstildelingen. Kvinder med β-hCG-værdier, der er inden for intervallet for graviditet, men som ikke er gravide (falske positive), kan tilmeldes med skriftligt samtykke fra investigator, efter at graviditet er blevet udelukket. Kvinder i ikke-fertil alder (postmenopausale i mere end 1 år; bilateral tubal ligering; bilateral ooforektomi; hysterektomi) behøver ikke en serum-β-hCG-test.
21. Kvinder, der ammer.
22. Patienter, som har tidligere eller igangværende klinisk signifikant sygdom, medicinsk tilstand, kirurgisk historie, fysiske fund eller laboratorieabnormiteter, der efter investigators mening kan påvirke patientens sikkerhed; ændre absorptionen, distributionen, metabolismen eller udskillelsen af ​​undersøgelseslægemidlet; eller forringe vurderingen af ​​undersøgelsesresultater.
23. Patienter med nedsat beslutningsevne.