Terapia con sunitinib y regorafenib guiada por ctDNA para GIST

Criterios de inclusión:

1. Pacientes ≥ 18 años de edad.
2. Pacientes con GIST metastásico o irresecable confirmado histológicamente. Un cirujano experimentado debe confirmar que el GIST irresecable es irresecable.
3. Pacientes que recibieron regímenes de tratamiento previos con imatinib, incluida la terapia adyuvante, con progresión objetiva de la enfermedad, beneficio clínico inadecuado o intolerancia. Además, se permite la progresión de la enfermedad o la intolerancia a otras terapias sistémicas, incluidos los agentes en investigación y la radioterapia. Los pacientes que experimentaron intolerancia a terapias anteriores deben tener una progresión objetiva de la enfermedad antes de la inscripción.
4. Pacientes que tienen un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG PS) de 0 a 2.
5. Paciente, o tutor legal si lo permiten las autoridades reguladoras locales, que da su consentimiento informado para participar en el estudio.
6. La presencia de la mutación secundaria del exón 13 o 17 del protooncogén c-KIT (KIT) se determinará mediante un análisis de sangre de ADN tumoral circulante (ctDNA) o una biopsia realizada según el estándar de atención.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con sunitinib o regorafenib.
2. Pacientes que han recibido más de 2 regímenes de tratamiento previos diferentes con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI). Si un paciente recibe el mismo TKI más de una vez de manera secuencial (p. ej., imatinib seguido de un período sin terapia sistémica y retratamiento con imatinib), eso se contará como un único régimen de tratamiento con TKI.
3. Pacientes que se sabe que son KIT de tipo salvaje.
4. Pacientes que recibieron cualquier tratamiento anticanceroso sistémico dentro de las 2 semanas anteriores. Radioterapia previa a los órganos principales dentro de las 2 semanas posteriores al ingreso, o radioterapia focal, como huesos, extremidades u otras áreas que no afecten a los órganos principales, dentro de los 3 días.
5. Pacientes que tengan una enfermedad cardiovascular no controlada clínicamente significativa, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva Grados II, III o IV según la clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York, infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores, o hipertensión no controlada.
6. Pacientes que hayan experimentado eventos trombóticos o embólicos arteriales, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), o embolia pulmonar en los 6 meses anteriores a la aleatorización o eventos trombóticos venosos, como trombosis venosa profunda, en los 3 meses anteriores a la selección.
7. Pacientes que han experimentado cualquier hemorragia o evento hemorrágico NCI CTCAE versión 5.0 Grado 3 o superior dentro de las 4 semanas previas a la selección.
8. Pacientes que tienen un riesgo conocido de hemorragia intracraneal, como un aneurisma cerebral o antecedentes de hemorragia intracraneal en el año anterior a la selección.
9. Pacientes que tienen una herida que no cicatriza, una úlcera o una fractura ósea.

10. Pacientes que tienen una función orgánica deficiente definida por uno o más de los siguientes parámetros de laboratorio:

    • Proteinuria persistente de NCI-CTCAE versión 4.03 Grado 3 o superior
    • Alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa (AST) > 3 veces el límite superior de lo normal (LSN) si no hay metástasis hepáticas; > 5 × ULN si hay metástasis hepáticas.
    • Bilirrubina total >1,5 × ULN; y en presencia del síndrome de Gilbert, bilirrubina total > 3 × LSN o bilirrubina directa > 1,5 × LSN.
    • Depuración de creatinina estimada (fórmula de Cockcroft-Gault) o medida < 40 ml/min.
    • Recuento de plaquetas < 90 × 109/L y recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,0 × 10^9/L.
    • Hemoglobina < 9 g/dL. Se pueden usar transfusiones y eritropoyetina para alcanzar al menos 9 g/dL, pero deben haberse administrado al menos 2 semanas antes de la selección.
11. Pacientes que hayan recibido apoyo con factor de crecimiento de neutrófilos dentro de los 14 días previos a la selección.
12. Pacientes que requieren terapia con un medicamento concomitante que sea un inhibidor fuerte o un inductor fuerte de CYP3A4.
13. Pacientes que se hayan sometido a un procedimiento quirúrgico mayor (los procedimientos quirúrgicos menores, como la colocación de un catéter venoso central, la biopsia con aguja del tumor y la colocación de una sonda de alimentación, no se consideran procedimientos quirúrgicos mayores) dentro de los 14 días posteriores a la selección. El paciente tiene una lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la selección.
14. Pacientes que tienen antecedentes de otra neoplasia maligna primaria que se haya diagnosticado o haya requerido tratamiento en los 2 años anteriores a la selección. (Los siguientes están exentos del límite de 2 años: cáncer de piel de células basales y de células escamosas completamente resecado, cáncer de próstata localizado tratado curativamente y carcinoma in situ completamente resecado de cualquier sitio).
15. Pacientes que tienen antecedentes de un trastorno convulsivo que requiere medicación anticonvulsiva.
16. Pacientes que tienen metástasis en el cerebro.
17. Pacientes que no deseen o no puedan cumplir con las visitas programadas, el plan de administración de medicamentos, las pruebas de laboratorio u otros procedimientos y restricciones del estudio.
18. Pacientes que tengan un intervalo QT corregido mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 mseg.
19. Mujeres que no estén dispuestas, si no son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente, a abstenerse de tener relaciones sexuales o emplear métodos anticonceptivos altamente efectivos desde el momento de la aleatorización y durante al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Hombres que no estén dispuestos, si no están estériles quirúrgicamente, a abstenerse de tener relaciones sexuales o emplear métodos anticonceptivos altamente efectivos desde el momento de la aleatorización y durante al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Consulte el Apéndice G para conocer los métodos anticonceptivos aceptables.
20. Mujeres que están embarazadas, según lo documentado por una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (β-hCG) en suero consistente con embarazo, obtenida dentro de los 7 días antes de la asignación del tratamiento. Las mujeres con valores de β-hCG que están dentro del rango para el embarazo pero que no están embarazadas (falsos positivos) pueden inscribirse con el consentimiento por escrito del investigador, después de que se haya descartado el embarazo. Las mujeres en edad fértil (posmenopáusicas durante más de 1 año; ligadura de trompas bilateral; ooforectomía bilateral; histerectomía) no requieren una prueba de β-hCG sérica.
21. Mujeres que están amamantando.
22. Pacientes que tienen una enfermedad, condición médica, antecedentes quirúrgicos, hallazgos físicos o anomalías de laboratorio previas o en curso clínicamente significativas que, en opinión del Investigador, podrían afectar la seguridad del paciente; alterar la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco del estudio; o perjudicar la evaluación de los resultados del estudio.
23. Pacientes con capacidad de decisión disminuida.