Terapie sunitinibem a regorafenibem pro GIST vedená ctDNA

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti ve věku ≥ 18 let.
2. Pacienti, kteří mají histologicky potvrzený metastatický nebo neresekovatelný GIST. Neresekovatelný GIST musí být potvrzen zkušeným chirurgem jako neresekovatelný.
3. Pacienti, kteří dostávali imatinib v předchozích léčebných režimech, včetně adjuvantní terapie, s objektivní progresí onemocnění, neadekvátním klinickým přínosem nebo intolerancí. Kromě toho je povolena progrese onemocnění nebo intolerance jiných systémových terapií včetně zkoumaných látek a radioterapie. Pacienti, u kterých došlo k nesnášenlivosti předchozích terapií, musí mít před zařazením objektivní progresi onemocnění.
4. Pacienti, kteří mají výkonnostní stav východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG PS) od 0 do 2.
5. Pacient nebo zákonný zástupce, pokud to povolí místní regulační orgány, který poskytuje informovaný souhlas s účastí ve studii.
6. Přítomnost sekundární mutace exonu 13 nebo 17 protoonkogenu c-KIT (KIT) bude stanovena pomocí krevního testu cirkulující nádorové DNA (ctDNA) nebo biopsie provedené podle standardní péče.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří byli dříve léčeni sunitinibem nebo regorafenibem.
2. Pacienti, kteří dříve dostávali více než 2 různé léčebné režimy inhibitorem tyrozinkinázy (TKI). Pokud pacient dostane stejnou TKI více než jednou za sebou (např. imatinib, po kterém následuje období bez systémové léčby a přeléčení imatinibem), bude se to počítat jako jeden léčebný režim TKI.
3. Pacienti, o kterých je známo, že jsou KIT divokého typu.
4. Pacienti, kteří dostali jakoukoli systémovou protinádorovou léčbu během 2 týdnů předtím. Předběžná radioterapie hlavních orgánů do 2 týdnů od přijetí nebo fokální radioterapie, jako jsou kosti, končetiny nebo jiné oblasti nezasahující hlavní orgány, do 3 dnů.
5. Pacienti, kteří mají klinicky významné, nekontrolované kardiovaskulární onemocnění, včetně městnavého srdečního selhání stupně II, III nebo IV podle klasifikace New York Heart Association, infarkt myokardu nebo nestabilní anginu pectoris během předchozích 6 měsíců nebo nekontrolovanou hypertenzi.
6. Pacienti, kteří prodělali arteriální trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), nebo plicní embolie během 6 měsíců před randomizací nebo žilní trombotické příhody, jako je hluboká žilní trombóza během 3 měsíců před screeningem.
7. Pacienti, kteří prodělali jakékoli krvácení nebo krvácivou příhodu NCI CTCAE verze 5.0 stupeň 3 nebo vyšší během 4 týdnů před screeningem.
8. Pacienti, u kterých je známé riziko intrakraniálního krvácení, jako je aneuryzma mozku nebo anamnéza intrakraniálního krvácení během 1 roku před screeningem.
9. Pacienti, kteří mají nehojící se ránu, vřed nebo zlomeninu kosti.

10. Pacienti, kteří mají špatnou orgánovou funkci definovanou jedním nebo více z následujících laboratorních parametrů:

    • Přetrvávající proteinurie NCI-CTCAE verze 4.03 stupeň 3 nebo vyšší
    • Alaninaminotransferáza a aspartátaminotransferáza (AST) > 3 × horní hranice normy (ULN), pokud nejsou přítomny žádné jaterní metastázy; > 5 × ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy.
    • Celkový bilirubin >1,5 × ULN; a v přítomnosti Gilbertova syndromu celkový bilirubin > 3 × ULN nebo přímý bilirubin > 1,5 × ULN.
    • Odhadovaná (Cockcroft-Gaultův vzorec) nebo naměřená clearance kreatininu < 40 ml/min.
    • Počet krevních destiček < 90 × 109/l a absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,0 × 10^9/l.
    • Hemoglobin < 9 g/dl. Transfuze a erytropoetin mohou být použity k dosažení alespoň 9 g/dl, ale musí být podány alespoň 2 týdny před screeningem.
11. Pacienti, kteří dostali podporu růstovým faktorem neutrofilů do 14 dnů od screeningu.
12. Pacienti, kteří vyžadují souběžnou léčbu, která je silným inhibitorem nebo silným induktorem CYP3A4.
13. Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok (menší chirurgické zákroky, jako je zavedení centrálního žilního katétru, biopsie jehly tumoru a umístění vyživovací hadičky, nejsou považovány za velké chirurgické zákroky) do 14 dnů od screeningu. Pacient má významné traumatické poranění během 28 dnů před screeningem.
14. Pacienti, kteří mají v anamnéze jinou primární malignitu, která byla diagnostikována nebo vyžadovala terapii během 2 let před screeningem. (Z 2letého limitu jsou vyjmuty: kompletně resekovaný bazocelulární a spinocelulární karcinom kůže, kurativně léčený lokalizovaný karcinom prostaty a kompletně resekovaný karcinom in situ na jakémkoli místě.)
15. Pacienti, kteří mají v anamnéze záchvatové onemocnění vyžadující léky proti záchvatům.
16. Pacienti, kteří mají metastázy do mozku.
17. Pacienti, kteří nejsou ochotni nebo schopni dodržovat plánované návštěvy, plán podávání léků, laboratorní testy nebo jiné studijní postupy a omezení studie.
18. Pacienti, kteří mají QT interval korigovaný pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) > 450 ms.
19. Ženy, které nejsou ochotny, pokud nejsou postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní, zdržet se pohlavního styku nebo používat vysoce účinnou antikoncepci od doby randomizace a po dobu alespoň 30 dnů po poslední dávce studovaného léku. Muži, kteří nejsou ochotni, pokud nejsou chirurgicky sterilní, zdržet se pohlavního styku nebo používat vysoce účinnou antikoncepci od doby randomizace a po dobu alespoň 90 dnů po poslední dávce studovaného léku. Přijatelné metody antikoncepce naleznete v příloze G.
20. Ženy, které jsou těhotné, jak je zdokumentováno těhotenským testem na beta lidský choriový gonadotropin (β-hCG) v souladu s těhotenstvím, získaným během 7 dnů před přidělením léčby. Ženy s hodnotami β-hCG, které jsou v rozmezí pro březost, ale nejsou březí (falešně pozitivní), mohou být zařazeny s písemným souhlasem zkoušejícího po vyloučení březosti. Ženy, které nemohou otěhotnět (postmenopauzální déle než 1 rok; bilaterální podvázání vejcovodů; bilaterální ooforektomie; hysterektomie) nevyžadují sérový β-hCG test.
21. Ženy, které kojí.
22. Pacienti, kteří mají předchozí nebo probíhající klinicky významné onemocnění, zdravotní stav, chirurgickou anamnézu, fyzikální nález nebo laboratorní abnormality, které by podle názoru zkoušejícího mohly ovlivnit bezpečnost pacienta; změnit absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování studovaného léčiva; nebo zhoršit hodnocení studijních výsledků.
23. Pacienti s narušenou schopností rozhodování.