Terapia sunitynibem i regorafenibem pod kontrolą ctDNA w leczeniu GIST

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci w wieku ≥ 18 lat.
2. Pacjenci z histologicznie potwierdzonym przerzutowym lub nieoperacyjnym GIST. Nieoperacyjny GIST musi zostać potwierdzony przez doświadczonego chirurga.
3. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej schematy leczenia imatynibem, w tym terapię adjuwantową, z obiektywną progresją choroby, niewystarczającą korzyścią kliniczną lub nietolerancją. Dodatkowo dopuszczalna jest progresja choroby lub nietolerancja innych terapii ogólnoustrojowych, w tym leków eksperymentalnych i radioterapii. Pacjenci, u których wystąpiła nietolerancja wcześniejszych terapii, muszą mieć obiektywną progresję choroby przed włączeniem do badania.
4. Pacjenci, których stan sprawności w grupie Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) wynosi od 0 do 2.
5. Pacjent lub opiekun prawny, jeśli zezwalają na to lokalne organy regulacyjne, który wyraża świadomą zgodę na udział w badaniu.
6. Obecność wtórnej mutacji protoonkogenu c-KIT (KIT) w eksonie 13 lub 17 zostanie ustalona za pomocą badania krwi krążącego DNA nowotworu (ctDNA) lub biopsji wykonanej zgodnie ze standardami opieki.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni sunitynibem lub regorafenibem.
2. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej więcej niż 2 różne schematy leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI). Jeśli pacjent otrzymuje ten sam TKI więcej niż jeden raz po kolei (np. imatynib, po którym następuje okres bez leczenia ogólnoustrojowego i ponowne leczenie imatynibem), będzie to liczone jako pojedynczy schemat leczenia TKI.
3. Pacjenci, o których wiadomo, że są typem dzikim KIT.
4. Pacjenci, którzy otrzymywali jakąkolwiek ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową w ciągu 2 tygodni wcześniej. Wcześniejsza radioterapia głównych narządów w ciągu 2 tygodni od przyjęcia lub radioterapia ogniskowa, taka jak kości, kończyny lub inne obszary nieobjęte głównymi narządami, w ciągu 3 dni.
5. Pacjenci z klinicznie istotną, niekontrolowaną chorobą układu krążenia, w tym zastoinową niewydolnością serca stopnia II, III lub IV według klasyfikacji New York Heart Association, zawałem mięśnia sercowego lub niestabilną dusznicą bolesną w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym.
6. Pacjenci, u których wystąpiły tętnicze zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające napady niedokrwienne) lub zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją lub zdarzenia zakrzepowe żylne, takie jak zakrzepica żył głębokich, w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
7. Pacjenci, u których w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym wystąpił jakikolwiek krwotok lub krwawienie w skali NCI CTCAE w wersji 5.0 stopnia 3. lub wyższej.
8. Pacjenci ze znanym ryzykiem krwawienia śródczaszkowego, takiego jak tętniak mózgu lub krwawienie śródczaszkowe w wywiadzie w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym.
9. Pacjenci z niegojącą się raną, wrzodem lub złamaniem kości.

10. Pacjenci z upośledzoną czynnością narządów określoną przez co najmniej jeden z następujących parametrów laboratoryjnych:

    • Uporczywy białkomocz wg NCI-CTCAE wersja 4.03 stopień 3 lub wyższy
    • Aminotransferaza alaninowa i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) > 3 × górna granica normy (GGN), jeśli nie ma przerzutów do wątroby; > 5 × GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby.
    • bilirubina całkowita >1,5 × GGN; aw obecności zespołu Gilberta bilirubina całkowita > 3 × GGN lub bilirubina bezpośrednia > 1,5 × GGN.
    • Oszacowany (wzór Cockcrofta-Gaulta) lub zmierzony klirens kreatyniny < 40 ml/min.
    • Liczba płytek krwi < 90 × 109/l i bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) < 1,0 × 10^9/l.
    • Hemoglobina < 9 g/dl. Transfuzja i erytropoetyna mogą być użyte do osiągnięcia co najmniej 9 g/dl, ale muszą być podane co najmniej 2 tygodnie przed badaniem przesiewowym.
11. Pacjenci, którzy otrzymali wsparcie czynnika wzrostu neutrofili w ciągu 14 dni od badania przesiewowego.
12. Pacjenci, którzy wymagają jednoczesnego leczenia lekiem będącym silnym inhibitorem lub silnym induktorem CYP3A4.
13. Pacjenci, którzy przeszli poważny zabieg chirurgiczny (drobne zabiegi chirurgiczne, takie jak umieszczenie cewnika w żyle centralnej, biopsja igłowa guza i umieszczenie zgłębnika nie są uważane za poważne zabiegi chirurgiczne) w ciągu 14 dni od badania przesiewowego. Pacjent doznał znacznego urazu w ciągu 28 dni przed badaniem przesiewowym.
14. Pacjenci, u których w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym rozpoznano inny pierwotny nowotwór złośliwy lub wymagali leczenia. (Następujące osoby są zwolnione z 2-letniego limitu: całkowicie wycięty rak podstawnokomórkowy i płaskonabłonkowy skóry, leczony miejscowo rak gruczołu krokowego i całkowicie wycięty rak in situ dowolnej lokalizacji.)
15. Pacjenci, u których w wywiadzie występowały napady padaczkowe wymagające leków przeciwdrgawkowych.
16. Pacjenci z przerzutami do mózgu.
17. Pacjenci, którzy nie chcą lub nie są w stanie przestrzegać zaplanowanych wizyt, planu podawania leków, badań laboratoryjnych lub innych procedur badawczych i ograniczeń badawczych.
18. Pacjenci, u których odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 450 ms.
19. Kobiety, które nie chcą, jeśli nie są po menopauzie lub bezpłodne chirurgicznie, powstrzymać się od współżycia seksualnego lub stosować wysoce skuteczną antykoncepcję od czasu randomizacji i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Mężczyźni, którzy nie chcą, jeśli nie są chirurgicznie sterylni, powstrzymać się od współżycia lub stosować wysoce skuteczną antykoncepcję od czasu randomizacji i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Zapoznaj się z Załącznikiem G, aby zapoznać się z dopuszczalnymi metodami antykoncepcji.
20. Kobiety, które są w ciąży, co udokumentowano za pomocą testu ciążowego beta ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (β-hCG) w surowicy, zgodnego z ciążą, uzyskanego w ciągu 7 dni przed skierowaniem do leczenia. Kobiety z wartościami β-hCG, które mieszczą się w zakresie dla ciąży, ale nie są w ciąży (fałszywie dodatnie wyniki), mogą zostać włączone do badania za pisemną zgodą badacza, po wykluczeniu ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym (postmenopauza powyżej 1 roku, obustronne podwiązanie jajowodów, obustronne wycięcie jajników, histerektomia) nie wymagają oznaczenia β-hCG w surowicy.
21. Kobiety karmiące piersią.
22. Pacjenci, którzy mają wcześniejszą lub trwającą klinicznie istotną chorobę, stan chorobowy, historię operacji, objawy fizyczne lub nieprawidłowości laboratoryjne, które w opinii badacza mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjenta; zmieniać wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie badanego leku; lub zaburzyć ocenę wyników badań.
23. Pacjenci z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji.