Терапия сунитинибом и регорафенибом при GIST под контролем ctDNA

Критерии включения:

1. Пациенты в возрасте ≥ 18 лет.
2. Пациенты с гистологически подтвержденными метастатическими или нерезектабельными ГИСО. Нерезектабельность GIST должна быть подтверждена опытным хирургом.
3. Пациенты, которые ранее получали иматиниб по схемам лечения, включая адъювантную терапию, с объективным прогрессированием заболевания, неадекватной клинической пользой или непереносимостью. Кроме того, допускается прогрессирование заболевания или непереносимость других системных методов лечения, включая исследуемые агенты и лучевую терапию. Пациенты, у которых наблюдалась непереносимость предшествующей терапии, должны иметь объективное прогрессирование заболевания до включения в исследование.
4. Пациенты, которые имеют функциональный статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) от 0 до 2.
5. Пациент или законный опекун, если это разрешено местными регулирующими органами, дающий информированное согласие на участие в исследовании.
6. Наличие вторичной мутации экзона 13 или 17 протоонкогена c-KIT (KIT) будет определяться с помощью анализа крови на ДНК циркулирующей опухоли (цтДНК) или биопсии, выполняемой в соответствии со стандартом медицинской помощи.

Критерий исключения:

1. Пациенты, ранее получавшие лечение сунитинибом или регорафенибом.
2. Пациенты, которые ранее получали более 2 различных схем лечения ингибиторами тирозинкиназы (ИТК). Если пациент получает один и тот же ИТК более одного раза подряд (например, иматиниб, за которым следует период без системной терапии и повторное лечение иматинибом), это будет считаться одной схемой лечения ИТК.
3. Пациенты, у которых, как известно, KIT дикого типа.
4. Пациенты, получавшие какую-либо системную противоопухолевую терапию в течение 2 недель до этого. Предшествующая лучевая терапия основных органов в течение 2 недель после поступления или очаговая лучевая терапия, например, костей, конечностей или других областей, не затрагивающих основные органы, в течение 3 дней.
5. Пациенты с клинически значимыми неконтролируемыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая застойную сердечную недостаточность II, III или IV степени по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию в течение предшествующих 6 мес или неконтролируемую артериальную гипертензию.
6. Пациенты, перенесшие артериальные тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), легочную эмболию в течение 6 месяцев до рандомизации или венозные тромботические явления, такие как тромбоз глубоких вен, в течение 3 месяцев до скрининга.
7. Пациенты, перенесшие какое-либо кровотечение или кровотечение NCI CTCAE версии 5.0 степени 3 или выше в течение 4 недель до скрининга.
8. Пациенты с известным риском внутричерепного кровотечения, например, с аневризмой головного мозга или внутричерепным кровотечением в анамнезе в течение 1 года до скрининга.
9. Пациенты с незаживающей раной, язвой или переломом кости.

10. Пациенты с плохой функцией органов, определяемой одним или несколькими из следующих лабораторных параметров:

    • Стойкая протеинурия NCI-CTCAE версии 4.03, степень 3 или выше
    • Аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза (АСТ) > 3 × верхняя граница нормы (ВГН), если нет метастазов в печени; > 5 × ВГН, если присутствуют метастазы в печени.
    • Общий билирубин >1,5 × ВГН; и при наличии синдрома Жильбера общий билирубин > 3 × ВГН или прямой билирубин > 1,5 × ВГН.
    • Расчетный (формула Кокрофта-Голта) или измеренный клиренс креатинина < 40 мл/мин.
    • Количество тромбоцитов < 90 × 109/л и абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) < 1,0 × 10^9/л.
    • Гемоглобин < 9 г/дл. Трансфузии и эритропоэтин могут быть использованы для достижения по крайней мере 9 г/дл, но должны быть введены по крайней мере за 2 недели до скрининга.
11. Пациенты, которые получали поддержку фактора роста нейтрофилов в течение 14 дней после скрининга.
12. Пациенты, которым требуется терапия с сопутствующим лекарством, которое является сильным ингибитором или сильным индуктором CYP3A4.
13. Пациенты, перенесшие серьезное хирургическое вмешательство (незначительные хирургические вмешательства, такие как установка центрального венозного катетера, игольчатая биопсия опухоли и установка зонда для кормления, не считаются серьезными хирургическими вмешательствами) в течение 14 дней после скрининга. У пациента имеется значительное травматическое повреждение в течение 28 дней до скрининга.
14. Пациенты, у которых в анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, которое было диагностировано или требовало лечения в течение 2 лет до скрининга. (Следующие случаи освобождаются от 2-летнего ограничения: полностью резецированный базальноклеточный и плоскоклеточный рак кожи, радикально вылеченный локализованный рак предстательной железы и полностью резецированная карцинома in situ любой локализации.)
15. Пациенты, у которых в анамнезе были судорожные расстройства, нуждающиеся в противосудорожных препаратах.
16. Пациенты с метастазами в головной мозг.
17. Пациенты, которые не желают или не могут соблюдать запланированные визиты, план введения лекарств, лабораторные тесты или другие процедуры исследования и ограничения исследования.
18. Пациенты, у которых интервал QT скорректирован по формуле Фридериции (QTcF) > 450 мсек.
19. Женщины, которые не желают, если они не находятся в постменопаузе или стерильны хирургическим путем, воздерживаться от половых контактов или использовать высокоэффективные средства контрацепции с момента рандомизации и в течение как минимум 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Мужчины, которые не желают воздерживаться от половых контактов или использовать высокоэффективную контрацепцию с момента рандомизации и в течение не менее 90 дней после последней дозы исследуемого препарата, если они не стерильны хирургически. Информацию о допустимых методах контрацепции см. в Приложении G.
20. Женщины, которые беременны, что подтверждено тестом на беременность бета-хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ) в сыворотке крови, согласующимся с беременностью, полученным в течение 7 дней до назначения лечения. Женщины со значениями β-ХГЧ, которые находятся в диапазоне для беременности, но не беременны (ложноположительные результаты), могут быть включены в исследование с письменного согласия исследователя после того, как беременность будет исключена. Женщины, не способные к деторождению (в постменопаузе более 1 года, двусторонняя перевязка маточных труб, двусторонняя овариэктомия, гистерэктомия), не требуют проведения теста на β-ХГЧ в сыворотке.
21. Женщины, кормящие грудью.
22. Пациенты, имеющие ранее или продолжающееся клинически значимое заболевание, состояние здоровья, хирургический анамнез, физические данные или лабораторные отклонения, которые, по мнению Исследователя, могут повлиять на безопасность пациента; изменять абсорбцию, распределение, метаболизм или выведение исследуемого препарата; или ухудшать оценку результатов исследования.
23. Пациенты с нарушением способности принимать решения.