Terapia com sunitinibe e regorafenibe guiada por ctDNA para GIST

Critério de inclusão:

1. Pacientes com ≥ 18 anos de idade.
2. Pacientes com confirmação histológica de GIST metastático ou irressecável. O GIST irressecável deve ser confirmado como irressecável por um cirurgião experiente.
3. Pacientes que receberam regimes de tratamento prévios com imatinibe, incluindo terapia adjuvante, com progressão objetiva da doença, benefício clínico inadequado ou intolerância. Além disso, é permitida a progressão da doença ou intolerância a outras terapias sistêmicas, incluindo agentes em investigação e radioterapia. Os pacientes que experimentaram intolerância a terapias anteriores devem ter progressão objetiva da doença antes da inscrição.
4. Pacientes que têm um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 a 2.
5. Paciente ou responsável legal, se permitido pelas autoridades reguladoras locais, que fornece consentimento informado para participar do estudo.
6. A presença da mutação secundária do exon 13 ou 17 do proto-oncogene c-KIT (KIT) será determinada por meio de um exame de sangue circulante de DNA tumoral (ctDNA) ou biópsia realizada de acordo com o padrão de atendimento.

Critério de exclusão:

1. Pacientes que receberam tratamento anterior com sunitinibe ou regorafenibe.
2. Pacientes que receberam mais de 2 regimes de tratamento anteriores com inibidores de tirosina quinase (TKI). Se um paciente receber o mesmo TKI mais de uma vez sequencialmente (por exemplo, imatinibe seguido por um período sem terapia sistêmica e retratamento com imatinibe), isso será contado como um único regime de tratamento com TKI.
3. Pacientes conhecidos como KIT do tipo selvagem.
4. Pacientes que receberam qualquer terapia anticancerígena sistêmica nas 2 semanas anteriores. Radioterapia prévia para órgãos principais dentro de 2 semanas após a admissão, ou radioterapia focal, como ossos, membros ou outras áreas que não envolvam órgãos principais, dentro de 3 dias.
5. Pacientes com doença cardiovascular clinicamente significativa e não controlada, incluindo insuficiência cardíaca congestiva Graus II, III ou IV de acordo com a classificação da New York Heart Association, infarto do miocárdio ou angina instável nos últimos 6 meses ou hipertensão não controlada.
6. Pacientes que sofreram eventos trombóticos ou embólicos arteriais, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios) ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores à randomização ou eventos trombóticos venosos, como trombose venosa profunda, nos 3 meses anteriores à triagem.
7. Pacientes que tiveram qualquer evento hemorrágico ou hemorrágico NCI CTCAE versão 5.0 Grau 3 ou superior dentro de 4 semanas antes da triagem.
8. Pacientes com risco conhecido de sangramento intracraniano, como aneurisma cerebral ou história de sangramento intracraniano no período de 1 ano antes da triagem.
9. Pacientes com feridas que não cicatrizam, úlceras ou fraturas ósseas.

10. Pacientes com disfunção orgânica definida por um ou mais dos seguintes parâmetros laboratoriais:

    • Proteinúria persistente de NCI-CTCAE versão 4.03 Grau 3 ou superior
    • Alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase (AST) > 3 × limite superior do normal (LSN) se não houver metástases hepáticas; > 5 × LSN se houver metástases hepáticas.
    • Bilirrubina total >1,5 × LSN; e na presença de síndrome de Gilbert, bilirrubina total > 3 × LSN ou bilirrubina direta > 1,5 × LSN.
    • Depuração de creatinina estimada (fórmula de Cockcroft-Gault) ou medida < 40 mL/min.
    • Contagem de plaquetas < 90 × 109/L e contagem absoluta de neutrófilos (CAN) < 1,0 × 10^9/L.
    • Hemoglobina < 9 g/dL. Transfusão e eritropoetina podem ser usadas para atingir pelo menos 9 g/dL, mas devem ter sido administradas pelo menos 2 semanas antes da triagem.
11. Pacientes que receberam suporte de fator de crescimento de neutrófilos dentro de 14 dias após a triagem.
12. Pacientes que necessitam de terapia com medicação concomitante que seja um forte inibidor ou forte indutor do CYP3A4.
13. Pacientes que tiveram um grande procedimento cirúrgico (pequenos procedimentos cirúrgicos, como colocação de cateter venoso central, biópsia de tumor com agulha e colocação de tubo de alimentação não são considerados grandes procedimentos cirúrgicos) dentro de 14 dias após a triagem. O paciente tem lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da triagem.
14. Pacientes com história de outra malignidade primária que foi diagnosticada ou necessitou de terapia dentro de 2 anos antes da triagem. (Os seguintes estão isentos do limite de 2 anos: câncer de pele basocelular e escamoso completamente ressecado, câncer de próstata localizado tratado curativamente e carcinoma in situ completamente ressecado de qualquer local.)
15. Pacientes com histórico de distúrbio convulsivo que requerem medicação anticonvulsivante.
16. Pacientes com metástases no cérebro.
17. Pacientes que não desejam ou não podem cumprir consultas agendadas, plano de administração de medicamentos, exames laboratoriais ou outros procedimentos e restrições do estudo.
18. Pacientes com intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 mseg.
19. Mulheres que não desejam, se não estiverem na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis, abster-se de relações sexuais ou empregar contracepção altamente eficaz desde o momento da randomização e por pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo. Homens que não desejam, se não forem cirurgicamente estéreis, abster-se de relações sexuais ou empregar contracepção altamente eficaz desde o momento da randomização e por pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo. Consulte o Apêndice G para métodos de contracepção aceitáveis.
20. Mulheres grávidas, conforme documentado por um teste de gravidez sérico de gonadotrofina coriônica humana (β-hCG) consistente com gravidez, obtido dentro de 7 dias antes da atribuição do tratamento. As mulheres com valores de β-hCG que estão dentro do intervalo para gravidez, mas não estão grávidas (falsos positivos) podem ser inscritas com o consentimento por escrito do investigador, após a gravidez ter sido descartada. Mulheres sem potencial para engravidar (pós-menopausa por mais de 1 ano; laqueadura bilateral; ooforectomia bilateral; histerectomia) não necessitam de um teste sérico de β-hCG.
21. Mulheres que estão amamentando.
22. Pacientes com doença clinicamente significativa anterior ou em andamento, condição médica, histórico cirúrgico, achado físico ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, poderia afetar a segurança do paciente; alterar a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção da droga em estudo; ou prejudicar a avaliação dos resultados do estudo.
23. Pacientes com capacidade de decisão prejudicada.