ctDNA-geführte Sunitinib- und Regorafenib-Therapie für GIST

Einschlusskriterien:

1. Patienten, die ≥ 18 Jahre alt sind.
2. Patienten mit histologisch bestätigtem metastasiertem oder inoperablem GIST. Nicht resezierbarer GIST muss von einem erfahrenen Chirurgen als nicht resezierbar bestätigt werden.
3. Patienten, die zuvor Imatinib-Behandlungsschemata erhalten haben, einschließlich einer adjuvanten Therapie, mit objektiver Krankheitsprogression, unzureichendem klinischem Nutzen oder Unverträglichkeit. Darüber hinaus ist ein Fortschreiten der Krankheit oder eine Unverträglichkeit gegenüber anderen systemischen Therapien, einschließlich Prüfsubstanzen und Strahlentherapie, zulässig. Patienten, bei denen vorherige Therapien nicht vertragen wurden, müssen vor der Aufnahme eine objektive Krankheitsprogression aufweisen.
4. Patienten mit einem Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) von 0 bis 2.
5. Patient oder Erziehungsberechtigter, sofern dies von den örtlichen Aufsichtsbehörden gestattet ist und der eine Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie erteilt.
6. Das Vorhandensein einer Proto-Onkogen-c-KIT (KIT)-Exon-13- oder 17-Sekundärmutation wird durch einen Bluttest auf zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) oder eine Biopsie bestimmt, die gemäß Behandlungsstandard durchgeführt wird.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die zuvor mit Sunitinib oder Regorafenib behandelt wurden.
2. Patienten, die mehr als 2 verschiedene vorherige Behandlungen mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) erhalten haben. Wenn ein Patient den gleichen TKI mehr als einmal hintereinander erhält (z. B. Imatinib, gefolgt von einem Zeitraum ohne systemische Therapie und einer erneuten Behandlung mit Imatinib), wird dies als ein einzelnes TKI-Behandlungsschema gezählt.
3. Patienten, die bekanntermaßen vom KIT-Wildtyp sind.
4. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen zuvor eine systemische Krebstherapie erhalten haben. Vorherige Strahlentherapie an wichtigen Organen innerhalb von 2 Wochen nach der Aufnahme oder fokale Strahlentherapie, z. B. an Knochen, Gliedmaßen oder anderen Bereichen, die keine großen Organe betreffen, innerhalb von 3 Tagen.
5. Patienten mit klinisch signifikanter, unkontrollierter kardiovaskulärer Erkrankung, einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz Grad II, III oder IV gemäß der Klassifikation der New York Heart Association, Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate oder unkontrollierter Hypertonie.
6. Patienten, bei denen innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung arterielle thrombotische oder embolische Ereignisse wie z.
7. Patienten, bei denen innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening Blutungen oder Blutungsereignisse NCI CTCAE Version 5.0 Grad 3 oder höher aufgetreten sind.
8. Patienten, die ein bekanntes Risiko für intrakranielle Blutungen haben, wie z. B. ein Hirnaneurysma oder intrakranielle Blutungen in der Anamnese innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening.
9. Patienten mit nicht heilenden Wunden, Geschwüren oder Knochenbrüchen.

10. Patienten mit schlechter Organfunktion, definiert durch einen oder mehrere der folgenden Laborparameter:

    • Anhaltende Proteinurie von NCI-CTCAE Version 4.03 Grad 3 oder höher
    • Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase (AST) > 3 × obere Normgrenze (ULN), wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind; > 5 × ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind.
    • Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN; und bei Vorliegen eines Gilbert-Syndroms Gesamtbilirubin > 3 × ULN oder direktes Bilirubin > 1,5 × ULN.
    • Geschätzte (Cockcroft-Gault-Formel) oder gemessene Kreatinin-Clearance < 40 ml/min.
    • Thrombozytenzahl < 90 × 109/l und absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,0 × 10^9/l.
    • Hämoglobin < 9 g/dl. Transfusion und Erythropoietin können verwendet werden, um mindestens 9 g/dl zu erreichen, müssen aber mindestens 2 Wochen vor dem Screening verabreicht worden sein.
11. Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening eine Unterstützung durch den Neutrophilen-Wachstumsfaktor erhalten haben.
12. Patienten, die eine Therapie mit einer Begleitmedikation benötigen, die ein starker Inhibitor oder starker Induktor von CYP3A4 ist.
13. Patienten, die sich innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben (kleinere chirurgische Eingriffe wie die Platzierung eines zentralen Venenkatheters, eine Tumornadelbiopsie und die Platzierung einer Ernährungssonde gelten nicht als größere chirurgische Eingriffe). Der Patient hat innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening eine signifikante traumatische Verletzung.
14. Patienten mit einer Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms, der innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening diagnostiziert wurde oder eine Therapie erforderte. (Von der 2-Jahres-Grenze ausgenommen sind: vollständig resezierter Basalzell- und Plattenepithelkarzinom, kurativ behandelter lokalisierter Prostatakrebs und vollständig reseziertes Carcinoma in situ an jeder Stelle.)
15. Patienten mit Anfallsleiden in der Anamnese, die Anti-Anfall-Medikamente benötigen.
16. Patienten mit Metastasen im Gehirn.
17. Patienten, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, geplante Besuche, den Medikamentenverabreichungsplan, Labortests oder andere Studienverfahren und Studienbeschränkungen einzuhalten.
18. Patienten mit einem nach der Fridericia-Formel (QTcF) korrigierten QT-Intervall von > 450 ms.
19. Frauen, die ab dem Zeitpunkt der Randomisierung und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht bereit sind, wenn sie nicht postmenopausal oder chirurgisch steril sind, auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Männer, die nicht bereit sind, wenn nicht chirurgisch steril, ab dem Zeitpunkt der Randomisierung und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Zu akzeptablen Verhütungsmethoden siehe Anhang G.
20. Frauen, die schwanger sind, wie durch einen Schwangerschaftstest mit Serum-beta-humanem Choriongonadotropin (β-hCG) bestätigt, der mit einer Schwangerschaft übereinstimmt und innerhalb von 7 Tagen vor dem Behandlungstermin erhalten wurde. Frauen mit β-hCG-Werten, die im Bereich für eine Schwangerschaft liegen, aber nicht schwanger sind (falsch positive Ergebnisse), können mit schriftlicher Zustimmung des Prüfarztes aufgenommen werden, nachdem eine Schwangerschaft ausgeschlossen wurde. Frauen im gebärfähigen Alter (postmenopausal für mehr als 1 Jahr; bilaterale Tubenligatur; bilaterale Ovarektomie; Hysterektomie) benötigen keinen Serum-β-hCG-Test.
21. Frauen, die stillen.
22. Patienten mit einer früheren oder anhaltenden klinisch signifikanten Krankheit, einem Gesundheitszustand, einer chirurgischen Vorgeschichte, einem körperlichen Befund oder einer Laboranomalie, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten beeinträchtigen könnten; die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung des Studienmedikaments verändern; oder die Bewertung von Studienergebnissen beeinträchtigen.
23. Patienten mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit.