Sunitinib guidato da ctDNA e terapia con Regorafenib per GIST

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di età ≥ 18 anni.
2. Pazienti con GIST metastatico o non resecabile confermato istologicamente. Il GIST non resecabile deve essere confermato come non resecabile da un chirurgo esperto.
3. Pazienti che hanno ricevuto precedenti regimi di trattamento con imatinib, compresa la terapia adiuvante, con progressione obiettiva della malattia, beneficio clinico inadeguato o intolleranza. Inoltre, è consentita la progressione della malattia o l'intolleranza ad altre terapie sistemiche, inclusi agenti sperimentali e radioterapia. I pazienti che hanno manifestato intolleranza a terapie precedenti devono avere una progressione oggettiva della malattia prima dell'arruolamento.
4. Pazienti con un ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) da 0 a 2.
5. Paziente o tutore legale se consentito dalle autorità regolatorie locali, che fornisce il consenso informato a partecipare allo studio.
6. La presenza della mutazione secondaria dell'esone 13 o 17 del proto-oncogene c-KIT (KIT) sarà determinata attraverso un esame del sangue del DNA tumorale circolante (ctDNA) o una biopsia eseguita secondo lo standard di cura.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con sunitinib o regorafenib.
2. Pazienti che hanno ricevuto più di 2 diversi regimi di trattamento precedenti con inibitori della tirosin-chinasi (TKI). Se un paziente riceve lo stesso TKI più di una volta in sequenza (p. es., imatinib seguito da un periodo senza terapia sistemica e ritrattamento con imatinib), questo verrà conteggiato come un singolo regime di trattamento con TKI.
3. Pazienti noti per essere di tipo selvaggio KIT.
4. Pazienti che hanno ricevuto una terapia antitumorale sistemica nelle 2 settimane precedenti. - Precedente radioterapia agli organi principali entro 2 settimane dal ricovero o radioterapia focale, come ossa, arti o altre aree che non coinvolgono organi principali, entro 3 giorni.
5. Pazienti con malattie cardiovascolari clinicamente significative, non controllate, inclusa insufficienza cardiaca congestizia di grado II, III o IV secondo la classificazione della New York Heart Association, infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti o ipertensione incontrollata.
6. Pazienti che hanno manifestato eventi trombotici o embolici arteriosi come accidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori) o embolia polmonare nei 6 mesi precedenti la randomizzazione o eventi trombotici venosi come trombosi venosa profonda nei 3 mesi precedenti lo screening.
7. Pazienti che hanno manifestato qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento NCI CTCAE versione 5.0 Grado 3 o superiore entro 4 settimane prima dello screening.
8. Pazienti che hanno un rischio noto di sanguinamento intracranico, come un aneurisma cerebrale o una storia di sanguinamento intracranico entro 1 anno prima dello screening.
9. Pazienti che hanno una ferita non cicatrizzante, un'ulcera o una frattura ossea.

10. Pazienti con scarsa funzionalità d'organo definita da uno o più dei seguenti parametri di laboratorio:

    • Proteinuria persistente di NCI-CTCAE versione 4.03 Grado 3 o superiore
    • Alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi (AST) > 3 × limite superiore della norma (ULN) se non sono presenti metastasi epatiche; > 5 × ULN se sono presenti metastasi epatiche.
    • Bilirubina totale >1,5 × ULN; e in presenza della sindrome di Gilbert, bilirubina totale > 3 × ULN o bilirubina diretta > 1,5 × ULN.
    • Clearance della creatinina stimata (formula di Cockcroft-Gault) o misurata < 40 ml/min.
    • Conta piastrinica < 90 × 109/L e conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,0 × 10^9/L.
    • Emoglobina < 9 g/dL. La trasfusione e l'eritropoietina possono essere utilizzate per raggiungere almeno 9 g/dL, ma devono essere state somministrate almeno 2 settimane prima dello screening.
11. Pazienti che hanno ricevuto supporto per il fattore di crescita dei neutrofili entro 14 giorni dallo screening.
12. Pazienti che richiedono una terapia concomitante con un farmaco che sia un forte inibitore o un forte induttore del CYP3A4.
13. Pazienti che hanno subito una procedura chirurgica maggiore (interventi chirurgici minori come il posizionamento del catetere venoso centrale, la biopsia dell'ago del tumore e il posizionamento del tubo di alimentazione non sono considerati procedure chirurgiche maggiori) entro 14 giorni dallo screening. Il paziente ha una lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dello screening.
14. Pazienti che hanno una storia di un altro tumore maligno primario che è stato diagnosticato o che ha richiesto una terapia entro 2 anni prima dello screening. (I seguenti sono esenti dal limite di 2 anni: carcinoma cutaneo basocellulare e a cellule squamose completamente resecato, carcinoma prostatico localizzato trattato in modo curativo e carcinoma in situ completamente resecato in qualsiasi sede.)
15. Pazienti che hanno una storia di disturbi convulsivi che richiedono farmaci antiepilettici.
16. Pazienti che hanno metastasi al cervello.
17. Pazienti che non vogliono o non sono in grado di rispettare le visite programmate, il piano di somministrazione del farmaco, i test di laboratorio o altre procedure dello studio e restrizioni dello studio.
18. Pazienti che hanno un intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 450 msec.
19. - Donne che non sono disposte, se non in postmenopausa o chirurgicamente sterili, ad astenersi da rapporti sessuali o impiegare una contraccezione altamente efficace dal momento della randomizzazione e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. - Uomini che non sono disposti, se non chirurgicamente sterili, ad astenersi da rapporti sessuali o impiegare una contraccezione altamente efficace dal momento della randomizzazione e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Fare riferimento all'Appendice G per i metodi contraccettivi accettabili.
20. Donne in stato di gravidanza, come documentato da un test di gravidanza con gonadotropina corionica umana beta sierica (β-hCG) coerente con la gravidanza, ottenuto entro 7 giorni prima dell'assegnazione del trattamento. Le femmine con valori di β-hCG che rientrano nell'intervallo per la gravidanza ma non sono gravide (falsi positivi) possono essere arruolate con il consenso scritto dello sperimentatore, dopo che la gravidanza è stata esclusa. Le donne in età non fertile (postmenopausa da più di 1 anno; legatura bilaterale delle tube; ovariectomia bilaterale; isterectomia) non richiedono un test della β-hCG sierica.
21. Donne che allattano.
22. Pazienti che hanno malattie, condizioni mediche, anamnesi chirurgica, riscontri fisici o anomalie di laboratorio clinicamente significative precedenti o in corso che, secondo l'opinione dello Sperimentatore, potrebbero influire sulla sicurezza del paziente; alterare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del farmaco in studio; o compromettere la valutazione dei risultati dello studio.
23. Pazienti con ridotta capacità decisionale.